近年来，泌尿系肿瘤的研究进展日新月异。免疫治疗、靶向治疗等各种治疗极大地改变了泌尿系肿瘤的治疗现状。2019 年已接近尾声，在这一年中，泌尿系肿瘤方面又有哪些具有重要实践意义的临床研究呢？
肾癌：免疫联合靶向治疗时代正式来临
Keynote-426 研究：Pembrolizumab 是一种 PD-1 抑制剂，2014 年 FDA 批准上市，成为首个 FDA 批准的 PD1 抑制剂。2019 年，Keynote-426 研究结果公布，共纳入 861 例进展期肾癌患者，随机分为 Pembrolizumab+阿西替尼联合治疗和舒尼替尼治疗组。中位随访时间是 12.8 个月，两组患者的 1 年 OS 分别是 89.9% 和 78.3%（HR 0.53，P＜0.001），中位 PFS 分别是 15.1 个月和 11.1 个月（HR 0.69，P＜0.001），客观缓解率分别是 59.3% 和 35.7%（P＜0.001）。对于各 IMDC 风险分层的患者，与舒尼替尼相比，Pembrolizumab+阿西替尼联合治疗均带来生存获益。2019 年，Pembrolizumab 联合阿西替尼一线治疗晚期肾癌的适应症正式获批。
CheckMate-214 研究：该研究比较了 Nivolumab（PD-1 抗体）+Ipilimumab（CTLA-4 抗体）和舒尼替尼对于进展期肾透明细胞癌的治疗效果。共纳入 550 例接受 Nivolumab+Ipilimumab 和 546 例接受舒尼替尼治疗的进展期肾透明细胞癌患者。2018 年的初步研究结果显示，Nivolumab + Ipilimumab 治疗组的中位 OS 未达到，而舒尼替尼组的中位 OS 是 26 个月（HR 0.63，P＜0.001）。两组的客观缓解率分别是 42% 和 27%（P＜0.001）。该研究结果直接改变了晚期肾癌一线靶向治疗的局面，开启了免疫联合靶向治疗的新时代。2019 年 EAU 指南和 NCCN 指南均推荐 Nivolumab+Ipilimumab 作为 IMDC 中高危患者的一线治疗。
2019 年，经过更长时间的随访（中位随访时间 32.4 个月），CheckMate-214 研究的结果得到更新：Nivolumab+Ipilimumab 治疗组的中位 OS 仍未达到，而舒尼替尼组的中位 OS 是 37.9 个月 (HR 0.71,P = 0.0003)；客观缓解率分别是 41% 和 34%（P = 0.015）。进一步奠定了 Nivolumab+Ipilimumab 联合治疗的地位。
膀胱癌：联合治疗路在何方？
既往 30 年余年，除了 GC 化疗和 MVAC 方案化疗，针对转移性膀胱癌并没有特殊的治疗药物。2016 年至今，FDA 先后批准了 5 个 PD-1/PD-L1 抑制剂以及 1 个 FGFR 抑制剂用于晚期尿路上皮癌的治疗。虽然总体疗效有一定提高，但仍有约 80% 的患者对 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗无效。各种联合治疗方案试验，包括免疫治疗联合化疗，免疫治疗联合靶向治疗等都在如火如荼进行。
2019 年 ASCO 会议上，Ⅲ期 CALGB 90601 (Alliance) 研究结果显示，对于转移性尿路上皮癌患者，与吉西他滨联合顺铂化疗相比，贝伐珠单抗联合吉西他滨+顺铂能改善患者的 PFS（7.7 个月 vs 6.6 个月，HR 0.79，P = 0.013），两组的中位 OS 分别是 14.5 个月和 14.3 个月（P = 0.17）。GC 方案联合贝伐珠单抗未显示出总体生存的获益，但 PFS 有一定改善。
前列腺癌：诸神之战
ARCHES 研究—恩杂鲁胺治疗 mHSPC
恩杂鲁胺在 mCRPC 和 nmCPRC 中均显示出较好的治疗效果，但在 mHSPC 中的效果仍是未知的。2019 年，ARCHES 研究显示，mHSPC 患者分别接受恩杂鲁胺+ADT 治疗和安慰剂+ADT 治疗，主要研究终点是无影像学进展生存率（rPFS），次要研究终点包括至 PSA 进展时间，PSA 反应率，影像学反应率和 OS。中位随访时间是 14.4 个月。结果显示，恩杂鲁胺组的 rPFS 显著高于对照组（未达到 vs 19 个月，HR 0.39，P＜0.001）；在各次要研究终点方面，恩杂鲁胺组也均显著优于对照组。
LATITUDE 研究最终结果—阿比特龙治疗 mHSPC
LATITUDE 研究是一项评估阿比特龙对新诊断高危 mHSPC 治疗效果的 III 期研究，前期结果显示，阿比特龙可以显著改善 mHSPC 患者的 rPFS 和 OS。2019 年 ASCO 会议上报道了最终的研究结果，结果显示，阿比特龙组和对照组的中位总生存期分别是 53.3 个月和 36.5 个月（HR 0.66，95%CI 0.56-0.78，P＜0.0001）。
在至疼痛进展时间、至骨相关事件发生时间、至开始化疗时间、至后续治疗时间等次要研究终点方面，阿比特龙组的优势也很明显。此外，在高肿瘤负荷组中，阿比特龙组与对照组的中位总生存期分别是 49.7 个月和 33.3 个月（HR 0.62，P＜0.0001）；而在低肿瘤负荷组中，两组患者的总生存期无显著差异（HR 0.72，P = 0.1242）。
TITAN 研究—阿帕他胺治疗 mHSPC
阿帕他胺最初用于治疗 nmCRPC。2019 年，TITAN 研究结果出炉。该研究比较了阿帕他胺+ADT 与安慰剂+ADT 对于 mHSPC 的治疗效果。中位随访 22.7 个月，两组患者的无影像学进展生存期分别是 68.2% 和 47.5%（HR0.48，P＜0.001），2 年 OS 分别是 82.4% 和 73.5%（HR 0.67，P = 0.005）。基于该研究，2019 年 9 月 17 日，美国 FDA 批准阿帕鲁胺治疗转移性去势敏感性前列腺癌。
参考文献
1. Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2019; 380(12):1116-1127.
2. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: extended follow-up of efficacy and safety results from a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; 20(10):1370-1385.
3. Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, et al. ARCHES: A randomized, phase iii study of androgen deprivation therapy with enzalutamide or placebo in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. J Clin Oncol. 2019; 37(32): 2974-86.
4. Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al. Apalutamide for metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2019; 381(1):13-24.
