来自美国宾夕法尼亚州西北部伊利地区圣文森医院肾脏科的 Darren Dreyfus 教授和俄亥俄州立大学病理科的 Anjali Satoskar 教授在近期的 American Journal of Kidney Disease 杂志上发表了一个由罕见病因导致急性肾损伤（AKI）的病例，该病例分析讨论的过程逻辑严谨，条理清晰，值得我们学习。
病例介绍
一位 69 岁老年女性，因「急性呼吸困难」至急诊就诊。在过去的几周里，她的体重减轻 14 磅，伴随新出现的双下肢浮肿。
既往史包括继发于缺血性心肌病的慢性收缩性心衰、慢性肾脏病（CKD）3 期、2 型糖尿病、高脂血症和高血压。认为她的 CKD 主要由于充血性心衰所引起，其次也可能继发于糖尿病、高血压和其它血管性疾病。
在此次入院前，她的 CKD 维持在 3 期长达 15 年之久，基线血肌酐水平 1.2-1.9 mg/dL，相应估测的肾小球滤过率（eGFR）在 27-48 mL/min/1.73m2（MDRD 公式）。
既往曾有为减重所进行的远端空肠 Roux -en-Y 胃旁路手术史。用药史包括维生素 C 1000 mg/天。
体格检查：T 36.5℃，BP 162/86 mmHg，HR 82 次/分，R 18 次/分，氧饱和度 97%。存在轻度颈静脉怒张。心脏和肺部听诊正常。双下肢凹陷性浮肿（++）。
初始验血结果：血钾 6.1 mEq/L，血尿素氮 60 mg/dL，血肌酐 5.1 mg/dL，eGFR 9 mL/min/1.73m2，WBC 8.3*103/uL，Hb9.6 g/dL，PLT134*103/uL，CK138U/L，CK-MB 4.4ng/mL，肌钙蛋白<0.06ng/mL，PT 11.1s，APTT28.9s，NT-proBNP 6115pg/mL。
来自导尿管样本的尿沉渣结果显示大量粗颗粒管型，非畸形红细胞和白细胞。心电图显示窦性心律和节律，无 ST 段异常或电轴偏离。胸片显示显著的血管影提示肺水肿。之前的基线血报告提示血肌酐 1.7 mg/dL（eGFR 35 ml/min/1.73m2），Hb11.0 g/dL，蛋白尿<1 g/天。
在入院后第 4 天，血肌酐和血尿素氮水平分别持续增加至 6.7 mg/dL 和 72 mg/dL。肾脏超声无异常，无肾积水，肾钙化或肾畸形等异常。开始血液透析治疗。由于肾功能无改善，扩大了鉴别诊断范围，进行了进一步的实验室检查：ANA、C3、C4、dsDNA、ANCA、ASO 和 ESR 均正常。没有检测血浆或尿液中的草酸盐浓度。
肾活检
基于大部分检测结果均阴性，进行了肾活检。
标本中总共可见 15 个肾小球，其中 10 个全球硬化。剩余小球显示中度系膜扩张，明确的糖尿病肾小球硬化特征的 K-W 结节不明显。肾小管和肾间质显示草酸盐沉积（图-1 和图-2）。
左图 光镜下可见草酸盐结晶沉积在肾小管处（箭头所指示处，HE 染色，放大 400 倍）；右图 偏振光下可见双折射光草酸盐结晶沉积（箭头所指示处，放大 400 倍）
急性肾小管坏死和间质水肿叠加在肾小管萎缩和间质纤维化之上。由于肾小管损伤，很难准确评估肾小管萎缩和间质纤维化的程度，但在 PAS 染色和 HE 染色的活检标本中似乎有>50% 的肾皮质受累。动脉显示中度纤维内膜增厚。超微结构检测显示肾小球基底膜明显增厚。
总的来说，肾活检显示急性肾小管坏死，草酸盐结晶和慢性肾脏损伤。肾脏损伤可能是慢性草酸盐肾病，糖尿病和高血压病联合作用的效应。
诊断与治疗
基于实验室检查和肾活检结果，诊断为「继发性草酸盐贮积症」。
有 3 项因素可能有助于产生这一病因：患者补充维生素 C、为减重而行的远端空肠-胃的旁路外科手术史、同时存在的 CKD。
经开始长期血液透析治疗后允许患者出院，并指导患者不要再补充维生素 C。一个月内患者死亡，原因不明。没有进行尸检。
讨论
草酸盐贮积症是以草酸钙在组织中沉积为特征。有 2 种不同的形式：原发性和继发性。
原发性草酸盐贮积症由参与草酸盐过量产生的 3 种基因失调所组成。Ⅰ型是由于肝脏特异性过氧化物丙氨酸乙醛转氨酶（AGT，编码 AGXT）缺陷引起。Ⅱ型是由于乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶（GRHPR）缺陷引起。Ⅲ型是由于肝脏特异性线粒体酶 4-羟基-2-氧化-戊二酸醛缩酶（HOGA，编码 HOGA1）缺陷引起。
有多种突变可产生这 3 种基因失调。其中Ⅰ型是最常见的，估计发病率在每百万人口中 1-3 例，但是最近的分子学分析提示基因异常率在每 58,000 人中 1 例。Ⅱ型和Ⅲ型病例在普通人群中的病例数可能也被低估了。
接近 50% 的原发性草酸盐贮积症患者进展至肾衰竭的中位时间是 15 年。诊断这些原发性草酸盐代谢紊乱需要进行基因检测。
治疗措施包括液体摄入（对于预防肾结石至关重要）和使用钙结合剂来降低循环中草酸盐的水平。另一项支持性治疗是口服柠檬酸盐，用于防止草酸盐结晶并促进尿液碱化。吡哆醇（维生素 B6）有助于降低Ⅰ型原发性草酸盐贮积症中尿液中草酸盐的浓度。强化透析，肾移植或肝肾联合移植是另外的治疗选择。肝移植是Ⅰ型原发性草酸盐贮积症的一种治疗方案，但不适合Ⅱ型。
继发性草酸盐贮积症通常源于 4 种可能的机制导致的草酸盐浓度升高：
1. 草酸摄入量增加或代谢为草酸的物质增加；
2. 草酸的吸收增加；
3. 草酸的排泄减少；
4. 硫胺素（维生素 B1）或吡哆醇（维生素 B6）的维生素缺乏。
可能由于需要异常低的硫胺素水平才能引起肾损害，因此硫胺素缺乏不是草酸盐贮积症的常见原因。草酸盐摄入增加被认为是大多数继发性草酸盐贮积症的病因。
随着饮食草酸摄入的增加，从不同食物来源的平均每日草酸的摄入量超过了 80-120 mg/天。尤其是维生素 C 或抗坏血酸很容易转化为草酸，并认为导致高草酸尿状态。对女性和男性，推荐的维生素 C 每日摄入量分别为 75 mg/天和 90 mg/天。虽然对于其和草酸石形成之间的关系还有些争议，但是已有维生素 C 摄入<2 g/天导致草酸性肾病的病例，尽管 2 g/天被认为是安全的上限。
第二个机制是草酸吸收增加。这包括对胃肠道或胰腺的损害，往往来自于炎症或外科手术。过去使用的 Roux-en-Y 胃旁路手术以及空肠回肠旁路术与高草酸尿症和草酸性肾病风险增加有关。最近的研究结果进一步将肠源性高草酸尿症作为终末期肾病的一项重要参与因素。这种背景下的机制被认为与肠道中钙的可利用性有关。小肠不能吸收脂肪酸导致钙皂化。游离肠道钙水平降低导致大肠中未结合的草酸盐水平升高，最终被吸收，经肾脏滤过，沉积在组织中。
CKD 是第三个机制，这损害了循环中草酸盐的排泄，增加了草酸盐肾病的风险。最后，硫胺素或吡哆醇的维生素缺乏促进了草酸盐形成，导致继发性草酸盐贮积症。
对于继发性草酸盐贮积症有多种治疗方法。保持低草酸盐饮食伴随足量的钙摄入有助于预防继发性草酸盐贮积症中的肾脏损伤。口服钙可以作为有效的草酸盐结合剂。如果这些措施不成功，可能需要透析。当关注全身系统性草酸盐贮积症时，器官移植也是一种治疗选择。
该病例报道了一例由多种危险因素（包括过多维生素 C 摄入、之前胃部旁路手术史和 CKD 病史）引起的继发性草酸盐贮积症所导致的急性肾损伤。考虑到在美国总人口中所有这些危险因素的患病率都很高，而且与该患者的病程特别相关，因此对临床医生来说，保持对草酸盐贮积症及其危险因素的认识非常重要。
继发性草酸盐贮积症：关键知识点
1. 在进行 AKI 患者的鉴别诊断时应考虑到草酸盐贮积症，尤其是在有高草酸食物进食史和其它显著的病史如胃旁路手术史的患者中。
2. 进行肾活检来证实草酸盐结晶沉积在组织中，同时进行血清草酸盐浓度检测来证实循环中高草酸盐水平。
3. 在继发性草酸盐贮积症导致 AKI 的病例中，通过停止使用侵犯肠道的制剂稳定肾功能，并且有指征的话开始短期透析治疗。
