丁香园特邀中山大学附属第三医院泌尿外科主任医师 温星桥教授对「地加瑞克——新一代 GnRH 拮抗剂」进行深度剖析，详细介绍 GnRH 拮抗剂的相关知识，期待给大家带来新的启发与理解。
温星桥 教授
中山大学附属第三医院泌尿外科主任医师
教授、博士生导师、泌尿外科一区主任
美国泌尿外科学会国际会员
国际尿结石联盟青年委员
广东省医学会泌尿外科分会委员
广东省医师协会泌尿外科分会委员
广东省泌尿生殖协会转化医学分会、前列腺疾病分会副主委
中国医促会泌尿生殖肿瘤分会委员
任多家专业期刊审稿专家
前列腺癌研究多次获得国家自然科学基金资助
擅长泌尿外科疾病如前列腺肿瘤、前列腺增生、泌尿系结石、其他泌尿系肿瘤的微创手术与综合治疗
GnRH 是由 9 种不同氨基酸残基组成的十肽, 其中第 1， 2， 3，6，10 等 5 个位点的氨基酸对 GnRH 的功能起决定作用, 位点 2，3 与促性腺激素释放有关, 位点 10 对分子三维结构形成有重要作用。GnRH 拮抗剂为 GnRH 类似物，只是其中的氨基酸被替换而使其生物学效应发生改变，从而竞争性结合 GnRH 受体以抑制黄体生成素 (LH) 的产生、释放，进而有效调节雄性激素的合成，但受药代与药物不良事件的影响，其在人体的临床应用发展缓慢。
随着技术的发展，修饰位点增多 (位点 1，2，3，6，10 等 1)，新发现许多 GnRH 拮抗剂（主要包括阿巴瑞克、西曲瑞克、加尼瑞克与地加瑞克）与蛋白的结合率、生物利用度升高，达到最大血药浓度时间减少至 1～2 h，因而临床应用迅速发展。
由于 GnRH 拮抗剂释放组胺及引起严重过敏反应与第 1～3 位疏水 N 末端与 6～8 位亲水 C 末端相关 2，地加瑞克不仅采用 7 个合成氨基酸分别替代 1，2，3，5，6，8，10 位上的氨基酸, 并且还在 5, 6 位并入了 P-脲基苯丙氨酸 2 和 3 个天然氨基酸 (详见图 1)，这种复杂的氨基酸缩合物具有许多可修饰片段与位点。结构中增加了尿素氨基甲酰基片段和更多的氢键位点，使其给药后能够缓慢扩散并长效作用于靶点 3，相对其它 GnRH 拮抗剂，对受体具有更高的亲和力和效能，更好的水溶性和半衰期。结构的改进使药物作用时间延长并且避免了组胺释放及系统过敏等不良反应，安全性高。
*图中数字代表各基团在苯环的位置
图 1 地加瑞克结构图
体外实验证实，地加瑞克引起的组胺释放最少
人皮肤样本体外模型，分别与 3，30 ，300 µg/ml 的阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克或 1，10 ，100 µg/ml 加尼瑞克进行培养，比较相对于基线皮肤组胺释放的增加。结果显示：3～300 µg/ml 浓度范围内，地加瑞克对基础组胺释放没有显着影响；加尼瑞克在 100 µg/ml 浓度下引起 81±27% 的非显著性增加；30 和 300 µg/ml 的阿巴瑞克使皮肤的组胺释放分别为 143±29% 和 362±58%（P <0.05）；30 和 300 µg/ml 的西曲瑞克使皮肤的组胺释放分别为 228±111% 和 279±46%（P <0.05）4。因而对于用药计量相对较大的前列腺癌治疗，地加瑞克的安全性较其它 GnRH 拮抗剂高（图 2）。
图 2 各 GnRH 拮抗剂对组胺释放的影响
动物实验证实，地加瑞克治疗前列腺癌优势明显
地加瑞克单次皮下注射（0.3 ～ 10 μg /kg）于大鼠，对血浆 LH 和睾丸素水平的抑制具有剂量依赖性。LH 在 3 h 内达到显著抑制， 6 h 内达到最大抑制。一次分别皮下注射地加瑞克 12.5 μg /kg、50 μg /kg、200 μg /kg、2 mg /kg 后，LH 被显著抑制，持续时间分别为 1、2、7、> 40 天。而阿巴瑞克对 LH 的抑制时间与剂量无关，血浆 LH 水平在注射后 24 小时恢复到对照组水平 5。
去卵巢的恒河猴，皮下注射地加瑞克 (2 mg/kg)，抑制 LH 长达 40 天。地加瑞克与其他 GnRH 拮抗剂相比，作用时间较长，地加瑞克对血浆睾酮的抑制时间为 57 天，而加尼瑞克和阿巴瑞克的抑制时间为 1 天。皮下注射 0.045、0.2 和 2 mg /kg 剂量的地加瑞克持续降低血清 LH 水平 2、7 或 79 天 6。
地加瑞克的药代动力学实验同样获得良好结果
地加瑞克血清浓度随注射剂量增加而增加，给猴子按 0.045 或 0.2 mg/kg 剂量注射地加瑞克，药物被迅速吸收，血清地加瑞克浓度在注射后 1 或 3 小时达到峰值，分别为 39 或 80 ng / ml，血清 t1/2 估计为 80 和 193 h。若注射剂量达 2 mg/kg 时，地加瑞克吸收放缓；血清地加瑞克浓度注射后 24 小时达到峰值——249 ng/ml，24 小时后，浓度逐渐下降，在第 41 天降至 1.6 ng/ml (LH 最大抑制仍存在)，到第 101 天少于 0.1 ng/ml。
地加瑞克最早于 2008 年 12 月获得 FDA 批准用于晚期前列腺癌治疗；2009 年 3 月，于欧洲上市用于晚期激素依赖性前列腺癌。随后，地加瑞克在加拿大、亚太地区、 拉丁美洲、中东、非洲相继上市；2018 年，中国批准其用于需雄激素去势治疗的前列腺癌患者。
参考文献：
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4.Koechling W, Hjortkjaer R, Tankó L B. Degarelix, a novel GnRH antagonist, causes minimal histamine release compared with cetrorelix, abarelix and ganirelix in an ex vivo model of human skin samples. British Journal of Clinical Pharmacology, 2010, 70(4):580-587.
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