随着医学的不断进步，分子靶向药物在恶性肿瘤治疗领域扮演着越来越重要的角色。2016 年 CSCO 学术年会正在厦门盛大召开，会议期间，一场关于「肝癌、肾癌和结直肠癌靶向治疗现状与发展」的学术报告分论坛引来众多临床医生的关注，回顾并探讨了这三大肿瘤领域的靶向治疗策略变迁。
从索拉非尼应用看肝癌靶向治疗的成败得失
图 1 讲者：中国医科大学附属第一医院 刘云鹏 教授
索拉非尼推动晚期肝癌的全身治疗方案发展
在引入分子靶向药物之前，化疗是肝癌全身治疗的唯一手段，但绝大多数化疗药物在随机对照试验中未能证明有生存获益。随着 SHARP 研究及 Oriental 研究两大高水平试验结果的发布，索拉非尼被证明可以显著延长不可手术的晚期肝癌患者生存时间，从而拉开了肝癌靶向治疗的大幕。继索拉非尼之后，其他靶向药物如拉帕替尼、舒尼替尼等亦陆续展开了治疗晚期肝癌的研究，但均未取得理想的试验结果。因此，索拉非尼目前仍是唯一被国内外指南推荐用于晚期肝癌治疗的靶向药物。
重视靶向药物 Ⅲ 期研究结果的客观分析
多数肝癌患者存在肝脏基础疾病，这使得患者耐受性较差，用药后不良反应发生率高，生存获益较低。在一项舒尼替尼相关的研究中，舒尼替尼组因为药物不良反应导致的死亡率远高于索拉非尼（18.5% 对 2.4%）。而另一项研究显示，布立尼布因药物相关不良事件中断治疗的比例较索拉非尼更高（24.1% 对 14.7%）。这均表明，只重视肿瘤治疗而忽视不良反应对疗效的影响，可能反而是导致靶向药物研究失败的主要原因之一。
相关靶向药物研究失败的另一重要原因则可能是研究终点和评估方法选择不当。肿瘤缓解率（RR）是肝癌Ⅱ期药物临床研究的常用终点之一，最初主要用于评价细胞毒药物疗效。而有学者指出，RR 可能并不适用于靶向药物治疗效果的评估，应该更加关注疾病进展时间（TTP），将无进展生存期（PFS）作为Ⅱ期临床研究的主要终点及Ⅲ期临床研究中的次要终点。此外，在许多肝癌新药Ⅲ期临床研究中，生存时间（OS）和 TTP 相关结果存在不一致性, 这也会影响最终的疗效评估。
索拉非尼临床用药经验带来的启示
对多个国际研究的分析发现，随着索拉非尼上市后大量临床经验的积累，医生对其应用的了解不断加深，同时不良反应管理也越来越全面、规范。得益于此，与最初的 SHARP 及 ORIENTIAL 研究相比，在近年来的研究中，中断治疗或减量的患者逐渐减少，生存获益也显著提高。索拉非尼的成功经验提示我们，未来在开展新药临床试验时，应当充分关注并优化药物安全性管理，同时作为对照组的索拉非尼 OS 标准将进一步提高，只有同时兼顾肿瘤治疗和安全性，才能获得更好的疗效。
十年硕果：肾癌靶向治疗发展
图 2 讲者：北京大学肿瘤医院 郭军 教授
索拉非尼开启肾癌靶向治疗时代
2005 年底，索拉非尼的上市开启了晚期肾癌靶向治疗时代。2006 年，国内开展了首个索拉非尼治疗晚期肾癌的多中心研究，即 IIT 研究，最终结果显示索拉非尼分别延长患者 PFS、OS 至 11 个月、24 个月。此后的十年间，全国多地相继开展了更多的多中心临床实践，大量研究结果均验证了索拉非尼治疗晚期肾癌的确切疗效，且中国患者的获益程度普遍优于欧美人群，这也标志着分子靶向药物索拉非尼成为适用于中国晚期肾癌患者的一线治疗药物。
靶向药物成为中国晚期肾癌的一线治疗选择
继索拉非尼之后，其他的靶向药物如舒尼替尼、培唑帕尼（暂未上市）被证明安全有效，为晚期肾癌的一线治疗提供了更多的选择。近期一项国内多中心、845 例索拉非尼对比舒尼替尼一线治疗晚期肾癌的回顾性研究显示，两组 OS 均为 24 个月，但索拉非尼组 PFS 更优（11.1 个月 对 10 个月）。在中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊治指南中，对分子靶向治疗给予了高度重视，对于晚期肾癌患者，索拉非尼、舒尼替尼等靶向药物均是指南推荐的一线治疗药物。
晚期肾癌二线治疗的发展为联合用药提供新思路
目前，索拉非尼、依维莫司、阿昔替尼等靶向药物均被证明可作为晚期肾癌的二线治疗方案，也得到了 CSCO 肾癌指南的推荐。北京大学肿瘤医院的一项单臂临床研究发现，一线治疗进展后的晚期肾癌使用索拉非尼 + 贝伐单抗的二线治疗方案，可以达到 7.0 个月的中位 PFS，这也为联合用药治疗提供了新的思路。
靶向药物的联合治疗是未来晚期肾癌治疗探索的主要研究方向之一，除了上述提及的索拉非尼联合贝伐单抗，国外研究已经证实，依维莫司联合乐伐替尼的方案是晚期肾癌二线治疗非常不错的选择，目前国内也已启动相关研究。此外，PD-1 单抗在黑色素瘤和其他肿瘤中已经取得突破，在肾癌领域，国外研究已经证实了其作为二线治疗药物的疗效，国内相关研究也即将启动。因此，免疫治疗也极有可能是另一主要研究方向。
瑞戈非尼：将带来转移性结直肠癌治疗新标准
图 3 讲者：中山大学肿瘤防治中心 李宇红 教授
结直肠癌的发病与治疗现状
结直肠癌（CRC）是世界上第三大高发癌症，每年新增病例超过 136 万，5 年生存率从 28% 到 65% 不等。约 20% 的 CRC 患者在诊断初即存在转移，50%～60% 的患者随疾病发展将发生转移。借助化疗辅以生物药物和手术，30%～40% 存在局限性转移病灶的患者可被治愈，而对于剩余的 60%～70% 患者，则需要通过进一步改善治疗以强化其临床预后。
化疗联合靶向治疗为标准的 mCRC 治疗方案
2004 年之前，化疗在转移性结直肠癌（mCRC）的治疗方面起着重要作用，FOLFOX、FOLFIRI 等化疗方案的应用可明显改善 mCRC 患者的预后。2004 年之后，随着多项关于贝伐单抗和西妥昔单抗的研究证实其有效性，靶向治疗开始在 mCRC 的治疗上扮演越来越重要的角色。目前，化疗联合靶向治疗已成为 mCRC 的标准治疗方案。
瑞戈非尼可能带来新的标准治疗方案
近来，mCRC 的系统治疗取得较大进展，药物联合治疗延长了这类患者的总生存期，但对于标准治疗失败的患者，后续治疗仍存在着无药可用的困境。
CORRECT 研究是使用瑞戈非尼治疗 mCRC 患者的第一项随机对照的Ⅲ期临床研究，共 16 个国家的 114 个中心参与其中，760 例标准治疗失败的 mCRC 患者被纳入该研究，最终瑞戈非尼组（505 例）中位 OS 为 6.4 个月，显著优于安慰剂组（255 例）的 5.0 个月。安慰剂组的 PFS 为 1.7 个月，瑞戈非尼组的 PFS 显著延长到 1.9 个月。与安慰剂相比，瑞戈非尼降低了患者 23% 的死亡风险，同时瑞戈非尼的安全性也得到证实。因此，对晚期 mCRC 患者而言，瑞戈非尼可能代表了一种新的标准治疗。
继 CORRECT 研究之后，我国学者牵头开展了针对亚洲 mCRC 患者的 CONCUR 研究，结果显示瑞戈非尼在延长 OS 及 PFS 方面均有更好的表现。对于标准治疗后进展的 mCRC 患者，瑞戈非尼单药优于安慰剂，显著改善 OS（8.8 个月对 6.3 个月），使死亡风险下降 45%；改善患者 PFS（3.2 个月对 1.7 个月）及疾病控制率（51.5% 对 7.4%）。与既往接受至少一种靶向药物治疗的患者相比，既往没有接受抗 VEGF 或抗 EGFR 治疗的患者使用瑞戈非尼后 OS 获益程度更佳。不良事件与瑞戈非尼治疗 mCRC 的已知安全性特征一致。
综上所述，CORRECT 和 CONCUR 两项Ⅲ期临床试验结果均证明了瑞戈非尼对标准治疗失败的 mCRC 的有效性和安全性。目前，瑞戈非尼治疗既往治疗失败的 mCRC 的应用已经通过 FDA 和 EMA 批准，并被 NCCN 和 ESMO 治疗指南收录。相信随着各项研究的开展，以瑞戈非尼为代表的靶向药物可以带给 mCRC 患者更多获益。
