合并心血管病史前列腺癌患者的 ADT 优化方案

2019-10-31 16:25 来源:丁香园 作者:
字体大小
- | +

丁香园特邀河南省肿瘤医院主任医师  杨铁军教授对「合并心血管病史前列腺癌患者的 ADT 优化方案」进行深度剖析,详细介绍 GnRH 拮抗剂治疗心血管事件的相关知识,期待给大家带来新的启发与理解。

ccvideo


杨铁军  教授

  • 主任医师,博士,郑州大学硕士生导师

  • 中华医学会泌尿外科分会青委会肿瘤学组委员

  • 河南省泌尿外科学会青委会副主委

  • 北京医学奖励基金会肿瘤诊疗专委会常委

  • 中国中西医结合学会泌尿外科专委会前列腺疾病学组委员

  • 河南省泌尿外科学会微创学组委员

  • 河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委

  • 河南省医师协会泌尿外科医师分会委员

  • 河南省医师协会肿瘤医师分会委员

  • 擅长泌尿系肿瘤微创手术,诊治复杂、疑难病例。曾在美国匹兹堡大学医学中心(UPMC)留学,研修微创手术与综合治疗。获得联合培养博士学位。发表论文 30 余篇,主持国家级与省级科研项目 6 项,获科技成果奖 6 项。主持多项临床新技术。


    心血管事件是前列腺癌患者的重要死因

  • 2015 年流行病学数据显示,男性恶性肿瘤中前列腺癌排第六位,发病率 10.23/10 万 1。我国由于筛查范围有限,早期诊断率仅 31%,大部分确诊患者为局部晚期或转移 2。局部晚期或转移前列腺癌治疗以雄激素剥夺治疗 (ADT) 为主,最常用的药物为促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂。

    前列腺癌发病率随年龄而增长,高发年龄为 65~80 岁。瑞典登记数据显示,30% 前列腺癌患者合并心脑血管疾病 (CVD)3。2006 年 EORTC 30891 研究发现,CVD 已成前列腺癌第二大死因 4。2013 年一项研究显示,CVD 死亡率基本与前列腺癌特异性死亡率持平,甚至超过前列腺癌特异性死亡 5

    ADT 治疗增加心血管事件发生风险

    大量观察性研究数据结果显示,相较非 ADT,GnRH 激动剂会增加糖尿病、冠心病、心梗、心源性猝死的发生风险。高发时期一般在 GnRH 激动剂治疗 5-12 月 6。既往基础研究发现,睾酮缺乏会导致机体功能和性功能障碍,如骨密度降低、糖耐量异常、脂肪增加、促炎症因子分泌增加而抗炎症因子分泌减少。睾酮缺乏导致机体代谢功能改变,从而诱发糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、心梗等事件的发生 7。因此,美国 FDA 在 2010 年提出 GnRH 激动剂药品标签上需添加新的安全性信息以警告患者,ADT 治疗会导致糖尿病和某些心血管疾病的风险增加。

    GnRH 激动剂增加 CVD 事件的可能机制

    GnRH 激动剂与 GnRH 受体结合时,会刺激垂体释放黄体生成素 (LH),促使睾酮先激增再缓慢下降。研究认为,睾酮激增导致肿瘤体积迅速增加,肿瘤负担加重引起高凝状态,诱发心血管事件发生 8

    动物实验发现,动脉粥样硬化斑块中有 GnRH 受体的表达,而表达细胞主要是 T 细胞和部分巨噬细胞 9。众所周知,T 细胞和巨噬细胞是动脉粥样硬化胶原代谢关键驱动因子。GnRH 激动剂与 T 细胞上的 GnRH 受体结合后,会激活 T 细胞 GnRH 信号转导,从而促使 T 细胞增殖和 IL-2γ受体表达,导致斑块坏死、不稳定,从而诱发心血管事件发生 10

    另外,GnRH 激动剂抑制卵泡刺激素 (FSH) 水平有限 (仅 55%),众多基础研究发现,FSH 与炎症、胰岛素抵抗、活性氧形成和脂肪细胞重排密切相关。FSH 与 FSH 受体结合会刺激炎症因子分泌增加、脂肪重排,从而诱发动脉粥样硬化、冠心病和心梗等 CVD 事件的发生 7。动物研究也证实,GnRH 激动剂会增加动脉粥样斑块的形成,而加入 FSH 中和剂,动脉粥样硬化斑块不稳定性降低,斑块体积减小 11

    GnRH 拮抗剂较 GnRH 激动剂心血管事件发生风险降低

    一项纳入 6 项随机对照研究 2328 例前列腺癌患者的汇总分析发现,相较 GnRH 激动剂,GnRH 拮抗剂(地加瑞克)可降低 CVD 事件的发生风险,尤其是既往心血管病患者 12。2019 年最新发表的一篇前瞻性临床研究证实,既往心血管史患者,使用 GnRH 激动剂治疗一年后,主要心脑血管事件如死亡、心梗、脑血管病、行冠脉支架置入术等事件的发生率为 20.5%,而地加瑞克发生率为 2.4%,绝对风险降低 18%,差异有统计学意义 (p = 0.032)13

    为何 GnRH 拮抗剂心血管事件发生风险更低?可能潜在机制:一、GnRH 拮抗剂与 GnRH 受体结合时,是直接抑制、阻断。快速降低睾酮水平,不会引起睾酮激增。二、GnRH 拮抗剂与动脉粥样斑块中 T 细胞上的 GnRH 受体结合时,不会引起 GnRH 信号转导,避免刺激反应造成的斑块不稳定。三、相较 GnRH 激动剂,GnRH 拮抗剂能更低抑制 FSH 水平 (89%)14,FSH 所致的斑块不稳定大大降低。

    前列腺癌心血管事件相关研究最新进展

    目前在研的大型前瞻性前列腺癌患者 CVD 事件项目:

    PRONOUNCE 研究,由辉凌制药发起,它是一个国际跨学科的前瞻性临床研究,预计收集 900 名既往心血管病史的前列腺癌患者,主要终点为比较 GnRH 激动剂和拮抗剂治疗后主要心血管事件的发生率。

    RADICAL PC 研究,它由 2 个前瞻性研究组成,加拿大 20 个临床中心参与,预计收集 6000 例患者,它将是迄今为止最大的一项关于前列腺癌的 CVD 研究。研究主要终点为 ADT 治疗后,CVD 事件发生率以及相应的预防措施。

    结  语

    中国前列腺癌患者多为高龄、中晚期患者,常常合并心血管疾病或既往有心血管病史。ADT 治疗会增加心血管发生风险,相较 GnRH 激动剂,GnRH 拮抗剂治疗心血管事件风险更低,希望大家在临床实际中,多关注心血管疾病,为前列腺癌患者选择更优、更合适的治疗方案。


    参考文献:

    1. 郑荣寿,孙可欣,张思维,等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析.2019;41(1):19-27

    2. 师菲, 夏术阶. 前列腺癌内分泌治疗及其全程管理. 中国肿瘤生物治疗杂志,2018;25(1):23-7

    3.Van Hemelrijck M, Garmo H, Holmberg L. et al. Absolute and relative risk of cardiovascular disease in men with prostate cancer: results from the Population-Based PCBaSe Sweden. J Clin Oncol. 2010 Jul 20;28(21):3448-56

    4.Studer UE, Whelan P, Albrecht W, et al. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial 30891. J Clin Oncol. 2006;24(12):1868-1876

    5.Conteduca V, Di Lorenzo G, Tartarone A. et al. The cardiovascular risk of gonadotropin releasing hormone agonists in men with prostate cancer: an unresolved controversy. Crit Rev Oncol Hematol. 2013 Apr;86(1):42-51.

    6.Keating NL, O'Malley AJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4448-56.

    7.Andrew Elagizi, Tobias S. Köhler, Carl J. Lavie. Testosterone and Cardiovascular Health. Mayo Clin Proc. 2018;93(1):83-100 

    8.GLENN J. BUBLEY. IS THE FLARE PHENOMENON CLINICALLY SIGNIFICANT? UROLOGY 58 (Suppl 2A): 5-9, 2001

    9.Anki Knutsson, Sabrina Hsiung, Selvi Celik.et al . Treatment with a GnRH receptor agonist, but not the GnRH receptor antagonist degarelix, induces atherosclerotic plaque instability in ApoE−/− mice. Scientific Reports 2016;6:26220

    10.Libby P. Molecular and cellular mechanisms of the thrombotic complications of atherosclerosis, J Lipid Res 2009;50:352-7

    11.EAU 2019 poster 54

    12.Peter C. Albertsen, Laurence Klotz, Bertrand Tombal. et al. Cardiovascular Morbidity Associated with Gonadotropin Releasing Hormone Agonists and an Antagonist. Eur Urol 2014; 65:565-573

    13.Margel D, Peer A, Ber Y. et al. Cardiovascular morbidity in a randomized trial comparing GnRH-agonist and GnRH-antagonist among patients with advanced prostate-cancer and pre-existing cardiovascular disease. J Urol. 2019 Jun 12:101097JU0000000000000384

    14.Laurence Klotz, Laurent Boccon-Gibod, Neal D. Shore. et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer BJUI. 2008 Sep;1531-1538

编辑: 顾益

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

网友评论