丁香园特邀河南省肿瘤医院主任医师 杨铁军教授对「合并心血管病史前列腺癌患者的 ADT 优化方案」进行深度剖析，详细介绍 GnRH 拮抗剂治疗心血管事件的相关知识，期待给大家带来新的启发与理解。
杨铁军 教授
主任医师，博士，郑州大学硕士生导师
中华医学会泌尿外科分会青委会肿瘤学组委员
河南省泌尿外科学会青委会副主委
北京医学奖励基金会肿瘤诊疗专委会常委
中国中西医结合学会泌尿外科专委会前列腺疾病学组委员
河南省泌尿外科学会微创学组委员
河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
河南省医师协会泌尿外科医师分会委员
河南省医师协会肿瘤医师分会委员
擅长泌尿系肿瘤微创手术，诊治复杂、疑难病例。曾在美国匹兹堡大学医学中心（UPMC）留学，研修微创手术与综合治疗。获得联合培养博士学位。发表论文 30 余篇，主持国家级与省级科研项目 6 项，获科技成果奖 6 项。主持多项临床新技术。
心血管事件是前列腺癌患者的重要死因
2015 年流行病学数据显示，男性恶性肿瘤中前列腺癌排第六位，发病率 10.23/10 万 1。我国由于筛查范围有限，早期诊断率仅 31%，大部分确诊患者为局部晚期或转移 2。局部晚期或转移前列腺癌治疗以雄激素剥夺治疗 (ADT) 为主，最常用的药物为促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂。
前列腺癌发病率随年龄而增长，高发年龄为 65～80 岁。瑞典登记数据显示，30% 前列腺癌患者合并心脑血管疾病 (CVD)3。2006 年 EORTC 30891 研究发现，CVD 已成前列腺癌第二大死因 4。2013 年一项研究显示，CVD 死亡率基本与前列腺癌特异性死亡率持平，甚至超过前列腺癌特异性死亡 5。
ADT 治疗增加心血管事件发生风险
大量观察性研究数据结果显示，相较非 ADT，GnRH 激动剂会增加糖尿病、冠心病、心梗、心源性猝死的发生风险。高发时期一般在 GnRH 激动剂治疗 5-12 月 6。既往基础研究发现，睾酮缺乏会导致机体功能和性功能障碍，如骨密度降低、糖耐量异常、脂肪增加、促炎症因子分泌增加而抗炎症因子分泌减少。睾酮缺乏导致机体代谢功能改变，从而诱发糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、心梗等事件的发生 7。因此，美国 FDA 在 2010 年提出 GnRH 激动剂药品标签上需添加新的安全性信息以警告患者，ADT 治疗会导致糖尿病和某些心血管疾病的风险增加。
GnRH 激动剂增加 CVD 事件的可能机制
GnRH 激动剂与 GnRH 受体结合时，会刺激垂体释放黄体生成素 (LH)，促使睾酮先激增再缓慢下降。研究认为，睾酮激增导致肿瘤体积迅速增加，肿瘤负担加重引起高凝状态，诱发心血管事件发生 8。
动物实验发现，动脉粥样硬化斑块中有 GnRH 受体的表达，而表达细胞主要是 T 细胞和部分巨噬细胞 9。众所周知，T 细胞和巨噬细胞是动脉粥样硬化胶原代谢关键驱动因子。GnRH 激动剂与 T 细胞上的 GnRH 受体结合后，会激活 T 细胞 GnRH 信号转导，从而促使 T 细胞增殖和 IL-2γ受体表达，导致斑块坏死、不稳定，从而诱发心血管事件发生 10。
另外，GnRH 激动剂抑制卵泡刺激素 (FSH) 水平有限 (仅 55%)，众多基础研究发现，FSH 与炎症、胰岛素抵抗、活性氧形成和脂肪细胞重排密切相关。FSH 与 FSH 受体结合会刺激炎症因子分泌增加、脂肪重排，从而诱发动脉粥样硬化、冠心病和心梗等 CVD 事件的发生 7。动物研究也证实，GnRH 激动剂会增加动脉粥样斑块的形成，而加入 FSH 中和剂，动脉粥样硬化斑块不稳定性降低，斑块体积减小 11。
GnRH 拮抗剂较 GnRH 激动剂心血管事件发生风险降低
一项纳入 6 项随机对照研究 2328 例前列腺癌患者的汇总分析发现，相较 GnRH 激动剂，GnRH 拮抗剂（地加瑞克）可降低 CVD 事件的发生风险，尤其是既往心血管病患者 12。2019 年最新发表的一篇前瞻性临床研究证实，既往心血管史患者，使用 GnRH 激动剂治疗一年后，主要心脑血管事件如死亡、心梗、脑血管病、行冠脉支架置入术等事件的发生率为 20.5%，而地加瑞克发生率为 2.4%，绝对风险降低 18%，差异有统计学意义 (p = 0.032)13。
为何 GnRH 拮抗剂心血管事件发生风险更低？可能潜在机制：一、GnRH 拮抗剂与 GnRH 受体结合时，是直接抑制、阻断。快速降低睾酮水平，不会引起睾酮激增。二、GnRH 拮抗剂与动脉粥样斑块中 T 细胞上的 GnRH 受体结合时，不会引起 GnRH 信号转导，避免刺激反应造成的斑块不稳定。三、相较 GnRH 激动剂，GnRH 拮抗剂能更低抑制 FSH 水平 (89%)14，FSH 所致的斑块不稳定大大降低。
前列腺癌心血管事件相关研究最新进展
目前在研的大型前瞻性前列腺癌患者 CVD 事件项目：
PRONOUNCE 研究，由辉凌制药发起，它是一个国际跨学科的前瞻性临床研究，预计收集 900 名既往心血管病史的前列腺癌患者，主要终点为比较 GnRH 激动剂和拮抗剂治疗后主要心血管事件的发生率。
RADICAL PC 研究，它由 2 个前瞻性研究组成，加拿大 20 个临床中心参与，预计收集 6000 例患者，它将是迄今为止最大的一项关于前列腺癌的 CVD 研究。研究主要终点为 ADT 治疗后，CVD 事件发生率以及相应的预防措施。
结 语
中国前列腺癌患者多为高龄、中晚期患者，常常合并心血管疾病或既往有心血管病史。ADT 治疗会增加心血管发生风险，相较 GnRH 激动剂，GnRH 拮抗剂治疗心血管事件风险更低，希望大家在临床实际中，多关注心血管疾病，为前列腺癌患者选择更优、更合适的治疗方案。
参考文献：
1. 郑荣寿，孙可欣，张思维，等.２０１５年中国恶性肿瘤流行情况分析.2019;41(1):19-27
2. 师菲, 夏术阶. 前列腺癌内分泌治疗及其全程管理. 中国肿瘤生物治疗杂志，2018;25(1):23-7
3.Van Hemelrijck M, Garmo H, Holmberg L. et al. Absolute and relative risk of cardiovascular disease in men with prostate cancer: results from the Population-Based PCBaSe Sweden. J Clin Oncol. 2010 Jul 20;28(21):3448-56
4.Studer UE, Whelan P, Albrecht W, et al. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial 30891. J Clin Oncol. 2006;24(12):1868-1876
5.Conteduca V, Di Lorenzo G, Tartarone A. et al. The cardiovascular risk of gonadotropin releasing hormone agonists in men with prostate cancer: an unresolved controversy. Crit Rev Oncol Hematol. 2013 Apr;86(1):42-51.
6.Keating NL, O'Malley AJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4448-56.
7.Andrew Elagizi, Tobias S. Köhler, Carl J. Lavie. Testosterone and Cardiovascular Health. Mayo Clin Proc. 2018;93(1):83-100
8.GLENN J. BUBLEY. IS THE FLARE PHENOMENON CLINICALLY SIGNIFICANT? UROLOGY 58 (Suppl 2A): 5-9, 2001
9.Anki Knutsson, Sabrina Hsiung, Selvi Celik.et al . Treatment with a GnRH receptor agonist, but not the GnRH receptor antagonist degarelix, induces atherosclerotic plaque instability in ApoE−/− mice. Scientific Reports 2016;6:26220
10.Libby P. Molecular and cellular mechanisms of the thrombotic complications of atherosclerosis, J Lipid Res 2009;50:352-7
11.EAU 2019 poster 54
12.Peter C. Albertsen, Laurence Klotz, Bertrand Tombal. et al. Cardiovascular Morbidity Associated with Gonadotropin Releasing Hormone Agonists and an Antagonist. Eur Urol 2014; 65:565-573
13.Margel D, Peer A, Ber Y. et al. Cardiovascular morbidity in a randomized trial comparing GnRH-agonist and GnRH-antagonist among patients with advanced prostate-cancer and pre-existing cardiovascular disease. J Urol. 2019 Jun 12:101097JU0000000000000384
14.Laurence Klotz, Laurent Boccon-Gibod, Neal D. Shore. et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer BJUI. 2008 Sep;1531-1538
