丁香园特邀江苏省人民医院泌尿外科科主任王增军教授对「前列腺癌治疗」进行深度剖析，详细介绍地加瑞克应用探索的相关知识，期待给大家带来新的启发与理解。
详细采访内容请见下文
地加瑞克联合其他药物治疗前列腺癌
1. 地加瑞克联合阿比特龙治疗前列腺癌
阿比特龙片是一种 CYP17 抑制剂，2017 年 6 月，《NEJM》杂志报导的双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验结果显示：中位随访时间 34 个月，阿比特龙联合波尼松龙+ADT 相对于 ADT+安慰剂治疗，显著延长新诊断、转移性、去势敏感型前列腺癌患者总生存时间（未达到 VS. 34.7 个月，死亡风险比：0.62）和无进展生存时间（33 个月 VS. 14.8 个月，疾病死亡或进展风险比：0.47），文中 ADT 治疗的具体给药信息不明，仅提及部分患者使用 GnRH 抑制剂 1。关于地加瑞克联合阿比特龙治疗 PSA 复发性前列腺癌（NCT01751451、NCT01786265、NCT03009981）、手术前的原发前列腺癌（NCT02849990）的多项临床试验正在进行中。
2. 地加瑞克联合恩杂鲁胺治疗前列腺癌
恩杂鲁胺是一种小分子雄激素受体拮抗剂，2012 年 FDA 批准上市的治疗前列腺癌药物，是否可以将其与地加瑞克联用以增强抗肿瘤疗效呢？2014 年 9 月，开展一项随机、开放标签的新辅助疗法Ⅱ期临床试验（NCT01990196），评价二者联用对前列腺癌上皮间质化（EMT）发展的影响，目前该试验正在进行中，预计 2019 年完成。
3. 地加瑞克联合免疫检查点抑制剂治疗前列腺癌
雄激素剥夺疗法（ADT）并不能完全治疗转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC），研究者进而探索激素疗法联合免疫治疗是否可以彻底治疗疾病。2017 年 ASCO 泌尿生殖系统癌症研讨会上，研究者公布了一项单中心Ⅱ期研究，地加瑞克联合伊匹单抗治疗新近诊断的 mCSPC 或生化复发的去势敏感性前列腺癌的临床试验（NCT02020070）结果。研究共纳入 16 名患者，队列 A（n = 7）：地加瑞克+伊匹单抗诱导治疗→根治性前列腺切除术（RP）→伊匹单抗+地加瑞克；队列 B（n = 9）：RP 后生化复发的去势敏感性前列腺癌患者，伊匹单抗+地加瑞克治疗。试验过程中患者 PSA 降至并维持不可测水平（＜0.05 μg/L）比例分别为 86%、78%，队列 A 患者未出现由于免疫相关毒性（immune-related adverse events，irAE）所致手术延迟。伊匹单抗+ADT（+RP）联合治疗 mCSPC 疗效显著，毒副作用可接受，同时试验观察到，对于生化复发的去势敏感性前列腺癌患者，伊匹单抗剂量减小（3 mg / kg），耐受性更好且更加可行 2。地加瑞克联合 PD-1 单抗用药可能成为难以根治前列腺癌的治疗新方式。
去势抵抗性前列腺癌
内分泌治疗为晚期转移性 PCa 患者一线治疗方案，经中位时间 18～24 个月治疗，几乎所有患者进展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)，患者进入 CRPC 阶段，预后一般较差3 。2014 年 7 月，一项单臂、非随机、非盲、非对照试验在日本展开，用于评价地加瑞克治疗 GnRH 激动剂抵抗患者的疗效 (UMIN000015300)，该试验目前还在进行中，预计入组 100 名患者，试验主要终点为 12 周时的 PSA 应答率4 。
良性前列腺增生
体外细胞实验证实，地加瑞克降低上皮和间质良性前列腺增生（BPH）细胞活力和增殖速率，并增加细胞凋亡（与地加瑞克相反，GnRH 激动剂对 BPH 上皮和基质细胞的活力没有影响）5。2007 年 10 月，一项随机、开放标签、剂量比较、药代动力学Ⅱ期试验 (NCT00527488) 在德国启动。试验预计纳入 52 名 BPH 受试者，给予不同剂量的地加瑞克治疗，试验主要终点是不同剂量时的药代学/药效学，并获得用于后续试验的合适给药剂量和给药方式，目前还未见到相关试验结果的报导。
辅助生殖
辅助生殖技术是解决生殖障碍的有效手段，广泛应用于临床。一项前瞻性Ⅲ期临床研究评估女性患者在行卵巢刺激基础上应用不同剂量地加瑞克在人工辅助生殖中的疗效（NCT03240159），受试对象包括健康卵母细胞捐献者和不孕患者，在黄体晚期（第 24 天）分别皮下注射地加瑞克以抑制卵泡期黄体生成素 (Luteinizing Hormone，LH) 飙升，随后促性腺激素刺激卵巢。对于健康卵母细胞捐献者， 直到最后卵母细胞成熟前，LH 水平均被成功下调，每位捐献者获取 2～7 个囊胚；对于不孕患者，LH 亦被成功下调，所有患者的囊胚均转移，3 名患者成功怀孕6 。
其他
| 1 | 子宫内膜异位症：2012 年 6 月，一项随机、平行对照试验（NCT01712763）对比地加瑞克与戈舍瑞林治疗复发的子宫内膜异位症患者的疗效，试验预计入组 100 名患者，该试验已在 2016 年完成，但试验结果还未对外公布，地加瑞克治疗子宫内膜异位症的疗效与安全性还需进一步验证。 |
2 | 乳腺癌：2014 年 2 月，一项随机、开放标签Ⅱ期临床试验（NCT02005887），探讨地加瑞克和曲普瑞林治疗术前接受过来曲唑治疗的绝经前乳腺癌患者的抗肿瘤活性和耐受性，该试验预计完成时间为 2022 年。 |
地加瑞克应用探索的基础与临床研究，目前有一些阳性/优效的结果，但需要进一步的临床试验加以验证。
参考文献：
[1] Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):352-360.
[2] Autio K A, Eastham J A, Danila D C, et al. A phase II study combining ipilimumab and degarelix with or without radical prostatectomy (RP) in men with newly diagnosed metastatic noncastration prostate cancer (mNCPC) or biochemically recurrent (BR) NCPC. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(6_suppl):203-203.
[3] 中华医学会泌尿外科学分会, 中国前列腺癌联盟. 中国前列腺癌药物去势治疗专家共识. 中华泌尿外科杂志, 2016, 37(7):481-484.
[4] https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr.cgi?function = brows&action = brows&type = summary&recptno = R000017801&language = E
[5] Sakai M, Elhilali M, Papadopoulos V. The GnRH Antagonist Degarelix Directly Inhibits Benign Prostate Hyperplasia Cell Growth. Hormone & Metabolic Research, 2015, 47(12):925-931.
[6] Papanikolaou E G, Yarali H, Timotheou E, et al. A Proof-of-Concept Clinical Trial of A Single Luteal Use of Long-Acting Gonadotropin-Releasing Hormone Antagonist Degarelix in Controlled Ovarian Stimulation for In Vitro Fertilization: Long Antagonist Protocol. Frontiers in Endocrinology, 2018, 9.
注：其它正在进行的临床试验均参照 https://www.clinicaltrials.gov/ct2/home 登记的信息
