丁香园特邀浙大一院泌尿外科汪朔教授对「前列腺癌治疗」进行深度剖析，详细介绍 GnRH 拮抗剂的相关知识，期待给大家带来新的启发与理解。
完整采访内容请见下文
促性腺激素释放激素类似物的历史与分类
促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH,也称为 LHRH) 是下丘脑分泌的肽类物质，是神经、免疫、内分泌三大调节系统相互联系的重要信号分子，对生殖调控具有重要意义。GnRH 的半衰期不到 10 分钟，于 19 世纪 70 年代被分离出来，通过将 GnRH 具有药理活性的氨基酸进行置换或者去除，可得到一些化学结构与 GnRH 相似的化合物，显著延长其半衰期，称为 GnRH 类似物，依据它们对垂体促性腺激素释放激素受体的作用性质而分为 GnRH 激动剂与 GnRH 拮抗剂。
GnRH 拮抗剂与激动剂的作用机制
GnRH 拮抗剂可以竞争性结合垂体中的 GnRH 受体，快速抑制内源性 GnRH 对垂体的兴奋作用，在数小时内直接阻断黄体生成素(LuteinizingHormone，LH)和卵泡刺激素（Follicle-StimulatingHormone，FSH）的分泌，从而迅速地降低睾酮水平。不同于 GnRH 激动剂，GnRH 拮抗剂在阻断 LH 的同时能更好抑制 FSH。GnRH 拮抗剂对垂体抑制呈可逆性，在停药后垂体功能即可恢复1。
GnRH 拮抗剂在临床中的应用
GnRH 受体在体内分布广泛，目前已在多种垂体外组织如子官内膜、卵巢、乳腺、前列腺以及血液单核细胞中发现 GnRH-R mRNA，因而 GnRH 拮抗剂可用于治疗各类性激素相关疾病。但由于 GnRH 拮抗剂存在溶解度低、易形成凝胶及组胺释放活性缺陷，其临床开发较为缓慢2。
随着对天然氨基酸修饰技术的进步，上述缺陷得以克服，新的 GnRH 拮抗剂已逐渐克服注射部位过敏等不良事件，逐步应用于临床。目前 GnRH 拮抗剂的临床应用主要分为以下几类：
前列腺癌：前列腺癌激素治疗为前列腺雄激素去除治疗/内分泌治疗手段中的药物去势治疗，是进展性前列腺癌和转移性前列腺癌的标准治疗方式，GnRH 拮抗剂为主要激素药物之一3。 |
辅助生殖技术：GnRH 拮抗剂已成熟应用于辅助生殖过程的卵巢刺激，提高体外受精-胚胎移植（In vitro fertilization - embryo transfer，IVF-ET）的成功率。 |
激素相关妇科疾病：子宫肌瘤、子宫内膜异位症、功能性子宫出血、多囊卵巢综合征等疾病进展依赖于性激素的作用，在治疗中使用 GnRH 拮抗剂调节患者激素水平4。 |
其他探索：乳腺癌：GnRH 拮抗剂有效抑制乳腺癌上皮细胞的生长，可作为绝经前恶性乳腺肿瘤的二线用药；卵巢癌/子宫内膜癌：有体外实验研究发现 GnRH 拮抗剂能够抑制卵巢癌及子宫内膜癌细胞的增殖；化疗保护：用于肿瘤化疗时对性腺（卵巢）的保护。 |
治疗前列腺癌的推荐
由于没有 LH 刺激睾酮的产生，GnRH 拮抗剂治疗前列腺癌的结局是睾酮迅速抑制，同时不会导致下丘脑－垂体－性腺轴的激活。目前已经上市的用于前列腺癌治疗 GnRH 拮抗剂主要有两种：
① 阿巴瑞克（abarelix）
2003 年美国食品药品监督管理局（FDA）批准其进入市场，是第一个获批用于治疗晚期前列腺癌的 GnRH 拮抗剂，虽然其能有效降低血清睾酮水平，但因组胺释放引起的超敏不良反应率高（1.1%），2005 年被 FDA 撤出美国市场，目前仅部分欧洲国家仍在使用，未进入中国市场5。阿巴瑞克分子结构的第 1～3 位疏水 N 末端与 6～8 位亲水 C 末端被认为与释放组胺及严重过敏反应有关,因而新一代 GnRH 拮抗剂在结构上进行改进, 对 5, 6, 8 位氨基酸进行适当取代 ,减少该不良反应6。
② 地加瑞克（degarelix）
2008 年 FDA 批准的最新一代 GnRH 拮抗剂，在其分子的 5,6 位并入了 P-脲基苯丙氨酸,使药物作用时间延长并且避免了组胺释放及系统过敏等不良反应。临床有效性、安全性、长期用药可行性均得到多个研究证实；间歇性去势治疗的 PSA 复燃周期与 GnRH 激动剂类似，是目前应用最广的 GnRH 拮抗剂。
参考文献
1.Mason M. Degarelix: a new hormonal treatment for prostate cancer. Future Prescriber, 2010, 10(1):11-15
2.Crawford E D, Hou A H. The role of LHRH antagonists in the treatment of prostate cancer. Oncology, 2009, 23(7):626-30.
3.中华医学会泌尿外科学分会, 中国前列腺癌联盟. 中国前列腺癌药物去势治疗专家共识. 中华泌尿外科杂志, 2016, 37(7):481-484.
4.施晓磊, 周铁, 礼嵩, 等. GnRH 拮抗剂在前列腺癌内分泌治疗中的临床应用和发展前景. 第二军医大学学报, 2016, 37(12):1506-1511.
5.Shore N D, Abrahamsson P A, Anderson J, et al. New considerations for ADT in advanced prostate cancer and the emerging role of GnRH antagonists. Prostate Cancer & Prostatic Diseases, 2013, 16(1):7-15.
6.Huhtaniemi I, White R, Mcardle C A, et al. Will GnRH antagonists improve prostate cancer treatment? Trends in Endocrinology & Metabolism, 2009, 20(1):43-50.
