膀胱过度活动症的 n 种治疗方案:怎么分类?怎么选?

2019-06-12 22:05 来源:丁香园 作者:王建青
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膀胱过度活动症是一种以尿急为特征的症候群,伴或不伴急迫性尿失禁,通常伴有尿频和夜尿增多,没有尿路感染或其他明确的病理改变,通常存在尿动力学检查证实的逼尿肌过度活动,但也可能由其他形式的尿道功能障碍所致。

2019 年 2 月 Cornu 教授发表于 European Urology 的一篇综述对膀胱过度活动症的病理生理学机制以及疾病分型进行了全面的概述,以促进该疾病更好的个性化治疗。 

根据是否存在逼尿肌过度活动分型

逼尿肌过度活动是指尿动力学检查过程中,在充盈期出现自发的或可激发的逼尿肌不自主收缩。虽然逼尿肌过度活动经常被认为等同于膀胱过度活动症,但只有 50% 的女性膀胱过度活动症患者被证实存在逼尿肌过度活动。因此,尿路上皮、上皮下组织、尿道和中枢神经系统等逼尿肌过度活动之外的潜在机制在膀胱过度活动症的发病机制中同样发挥了重要作用。

1. 逼尿肌源型

目前的研究认为,逼尿肌过度活动引起的尿急主要与去神经支配后逼尿肌过度敏感所致的肌源性功能障碍有关。此外,由尿路上皮/上皮下组织功能障碍引起的传入信号传导增加以及中枢神经的改变也可能导致逼尿肌的不自主收缩。

对于此类患者,保守治疗、阴道应用雌二醇药物、抗毒蕈碱药物、骶神经调控以及膀胱肉毒素注射是常用的有效治疗方法。

2. 尿路上皮源型

除了逼尿肌过度活动,膀胱充盈期的感觉异常也可以引起尿急感,其中尿路上皮/上皮下组织功能障碍是一个重要因素。这些患者通常以尿频为主要症状。研究发现其发病机制与尿路上皮和上皮下成纤维细胞的感觉及信号传导异常有关,同时也与交感神经功能障碍有关。此之,粘膜本身的自主收缩也会加重尿急感。

对于这部分患者,生物反馈治疗、抗毒蕈碱药物以及骶神经调控等疗法可以减少膀胱敏感度,进而改善尿路上皮/上皮下组织功能障碍,达到较好的治疗效果。

3. 尿道源型

研究发现尿液进入近端尿道可刺激尿道传入神经,从而引起逼尿肌过度活动,称为尿道膀胱反射假说(尿道尿急)。该部分患者的临床特征表现为由坐卧位转为站立位时出现尿急感,且在尿动力学检查过程中可通过做 Valsalva 动作诱发逼尿肌非自主收缩。在盆腔器官脱垂的患者中,尿急可能是由阴道松弛无法支撑膀胱颈和近端尿道,刺激牵张感受器过早激活排尿反射引起,这部分患者在接受盆腔器官脱垂矫治手术后膀胱过度活动症症状可明显缓解。

此外,尿道括约肌不稳定(即膀胱充盈期间尿道压力变化)也是引起「尿道尿急」的另一种机制。

对于「尿道尿急」患者,压力性尿失禁手术、骶神经调控以及药物度洛西汀已被证实是有效的治疗方法。

4. 中枢神经系统源型

随着功能性脑成像的出现,神经系统整合排尿信息传入能力的下降以及对排尿反射抑制的减弱也成为膀胱过度活动症一个可能的病理生理机制,这种 「脑膀胱过度活动症」可伴或不伴逼尿肌过度活动。进一步研究发现该病与患者的年龄、白质损害以及脑额叶灌注不足有关。

对于这类患者,行为疗法可重新训练中枢神经系统的调控能力以达到治疗目的。此外,骶神经调控和胫后神经刺激也是有效的治疗方法。

5. 逼尿肌收缩力减弱

尿急是超过 50% 的逼尿肌收缩力减弱患者的最常见症状。逼尿肌收缩力减弱可引起残余尿增加以及功能性膀胱容量减少,并常常继发尿路感染,引起尿液菌群变化,进而出现尿急症状加重。逼尿肌收缩力减弱可能是由尿路上皮/上皮下组织功能障碍和/或逼尿肌功能障碍造成的。

骶神经调控和间歇性清洁导尿适用于这类患者,而促收缩药物以及干细胞治疗目前仍处在研究阶段。

根据伴发的病理生理因素分型

1. 代谢综合征

研究已证实代谢综合征(特别是肥胖)与膀胱过度活动症之间存在联系。患有代谢综合征的患者其膀胱过度活动症具有独特的病理生理学特点:与膀胱三角区和膀胱颈的感觉传入机械负荷持续增加、慢性盆腔缺血、氧化应激、全身性炎症和胰岛素抵抗有关。

目前大多数膀胱过度活动症的治疗方案(如抗毒蕈碱药物,骶神经调控和肉毒素注射)对这部分患者的治疗效果较差。相反,β3-肾上腺素受体激动剂 mirabegron(一种最初用于减肥的药物)非常适合这一患者群体。一项随机对照试验显示,每日低剂量服用他达拉非也是一种有效且耐受性较好的治疗女性膀胱过度活动症患者的方法。此外,减肥运动以及减肥手术可分别治愈高达 19% 和 79% 的该部分急迫性尿失禁患者。

2. 情感障碍

膀胱过度活动症使患者更易患焦虑和抑郁,同样,压力和焦虑/抑郁也是女性膀胱过度活动症发生的危险因素,两者共同的潜在生物学机制可导致两种疾病的共同发生。促肾上腺皮质激素释放因子被证实是一种膀胱过度活动症和焦虑/抑郁共同的病理生理学分子机制,而 5-羟色胺耗尽、瞬时感受器电位通道功能障碍以及中枢神经系统传入神经反应增强则被认为是两种疾病的另一个共同的病理生理学机制。

度洛西汀(一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂,可用于治疗抑郁症)可改善女性膀胱过度活动症患者的尿频、尿急症状。此外,瞬时感受器电位香草酸受体拮抗剂或促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂以及骶神经调控也是这类患者可以选择的治疗方法。

3. 性激素缺乏症

女性尿道、膀胱和盆底肌肉中均有雌激素和孕激素受体,因此性激素缺乏对女性患者下尿路功能具有重要影响。此类患者的膀胱过度活动症通常与尿路感染和外阴阴道症状(如阴道干涩,瘙痒和性交困难)有关,称为围绝经期泌尿生殖综合征。

使用阴道雌激素药物可以改善尿失禁,特别是急迫性尿失禁。在绝经后膀胱过度活动症患者中使用阴道雌二醇药物与口服奥昔布宁具有相似的效果,且副作用更少。

对男性而言,睾酮可能会降低逼尿肌的兴奋性,改善膀胱壁纤维化,并可能影响尿路上皮介质的释放,补充睾酮疗法已被证实可以改善男性患者的下尿路症状。

4. 尿液菌群

与尿液无菌的传统观点不同,随着培养方法的进步,最新的研究发现人类泌尿道含有被称为尿液菌群的微生物群落,而该菌群可能在膀胱过度活动症的发病机制中发挥作用。在急迫性尿失禁患者中常常检测到更多的细菌以及尿液菌群的破坏,同样泌尿道感染患者通常具有显著的尿频、尿急等膀胱储尿期症状。

健康女性膀胱的一些乳酸杆菌属可通过创造酸性环境抑制毒性更强细菌的生长,从而保护下尿路。此外,异常尿液菌群也可能与抑郁和焦虑的发生有关。

5. 功能性胃肠道疾病

由于膀胱和结肠直肠具有相同的胚胎起源,因此其传入神经以及信号传导之间会出现交联现象,导致交叉致敏引起泌尿系统和胃肠功能紊乱共同发生。与膀胱过度活动症最相关的胃肠道疾病是肠易激综合征,膀胱过度活动症患者肠易激综合征患病率高达 33.3%:肠易激综合征的疼痛和不适常会引起尿急。

对于这类患者,骶神经调控或胫后神经刺激、度洛西汀以及瞬时感受器电位香草酸受体拮抗剂或α1-肾上腺素受体拮抗剂都是潜在的有效治疗措施。

6. 自主神经系统功能障碍

交感神经、副交感神经和躯体神经是下尿路生理功能的重要调控因素,且常在与下尿路功能障碍相关的神经系统疾病中发生改变。膀胱空虚时副交感神经活动占优势,而女性膀胱过度活动症患者膀胱充盈后交感神经活动占优势。膀胱过度活动症患者交感神经功能障碍较副交感神经功能障碍更为严重,而自主神经功能障碍的膀胱过度活动症患者较少出现尿动力学表现。

抗毒蕈碱药物可能会减少副交感神经功能障碍以改善这些患者的膀胱过度活动症症状,而对交感神经功能障碍患者的治疗效果不佳。

疾病分型的鉴别

1. 临床检查和病史

膀胱过度活动症患者的疾病分析可通过全面的病史采集和临床检查完成。通过采集病史可以协助临床医师鉴别前述的几种病理生理机制及分型。

使用问卷和量表评分可协助检测和量化重要的伴随疾病(如情感障碍);

通过全面的临床问诊和体格检查将有助于找到促进膀胱过度活动症发生的潜在伴发病理机制(如代谢综合征或更年期症状);

详细记录患者下尿路症状的特点也很重要:伴随排尿期下尿路症状提示存在逼尿肌收缩力弱的可能,而站立时出现尿急则提示「尿道尿急」的可能;

尿流率和残余尿测定将有助于明确是否存在逼尿肌收缩力减弱;

自主神经系统测试则有助于识别膀胱过度活动症患者是否存在自主神经系统功能障碍。

2. 尿动力学检查

计算机-尿动力学多通道研究可协助临床医师寻找尿急的来源。没有逼尿肌过度活动的膀胱敏感性增高提示尿急可能是尿路上皮来源;在充盈期患者站立时出现逼尿肌过度活动以及通过 Valsalva 动作诱发逼尿肌过度活动或尿道压力变化提示「尿道尿急」的可能;而逼尿肌收缩力下降也是可以通过尿动力学检查得以证实的。

虽然尿动力学检查对于膀胱过度活动症的诊断具有重要意义,但其在该病表型诊断中的作用仍需要进一步研究。

大量的研究证实,膀胱过度活动症作为一个综合征往往没有单一的疾病形式,而是基于其不同的病理生理机制出现多种膀胱过度活动症的疾病表现。未来针对膀胱过度活动症的治疗方法应该针对患者的疾病特征进行调整,以达到更好的个性化治疗,从而促进疾病的治愈和症状的改善。

编辑: 杨洁

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