治疗去势抵抗前列腺癌，这个方案需警惕骨折！

1898 年的冬天，居里夫人和她的丈夫在简陋的实验室里提炼出放射性元素——镭 (Radium)，并因为钋和镭的发现于 1903 年获得了其第一枚诺贝尔奖章。

镭-223（²²³RA）是镭的同位素，半衰期为 11.4 天，类似于钙元素，能够被人体骨骼细胞摄取。²²³RA 通过发射高能α射线，促使骨转移部位的肿瘤细胞双链 DNA 发生断裂，其「射程」仅为 2-10 个细胞长度，可减少对周围正常组织的损害，可谓是「精准杀敌」。目前被 FDA 批准用于治疗合并骨转移但无其他内脏转移的去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）。

图1 镭223治疗CRPC骨转移(图片来自参考文献6)

现有研究表明阿比特龙+泼尼松/泼尼松龙可显著提高转移性 CRPC 无进展生存期和总生存期，同样 ²²³RA 已被证实可增加 CRPC 患者的总生存期及延长骨转移的时间。那么打「组合拳」是否能带来更大的获益？近日，美国麻省总院的 Smith 教授团队在 The Lancet Oncology 杂志上发表了一项关于 ²²³RA 联合阿比特龙+泼尼松/泼尼松龙治疗 CRPC 合并骨转移的临床 III 期试验（NCT02043678）。

该队列历时两年，共纳入 19 个欧美国家共 806 名患者，纳入标准为：≥ 18 岁，接受手术去势或药物去势治疗的 CRPC 患者，合并有至少两处骨转移病灶但无其他内脏或脑转移，不伴有或伴有轻度症状。按照随机双盲对照的原则，病例组 401 人按照 55kBq/kg 的剂量每隔 4 周注射 1 次 ²²³RA（最高共注射 6 次），对照组 405 人给予安慰剂，所有患者均口服阿比特龙 1000 mg/qd+泼尼松或泼尼松龙 5 mg/bid。主要观察终点为：首次出现症状性骨事件的时间（SSE）。次要终点包括：总生存期、无影像进展生存期、阿片类药物介入、化疗药物介入等。探索终点包括：PSA 进展、碱性磷酸酶（ALP）等。

研究结果显示：²²³RA 组中有 196 例（49%）出现至少一次症状性骨事件或死亡，安慰剂组为 190 例（47%）。²²³RA 组平均出现 SSE 的时间为 22.3 个月，较安慰剂平均 26.0 个月更短。此外，²²³RA 组出现骨折事件要显著高于安慰剂组（28.6% vs 11.4%）。ALP 升高在治疗组为 9%, 安慰剂组为 7%。需紧急处理的不良事件在治疗组及安慰剂组中分别为 41% 和 39%，见图2-5。

图2 生存曲线比较-症状骨事件及总生存期（图表来自参考文献3）

图3  症状性骨事件比较（图表来自参考文献3）

图4  次要终点及探索终点结果对比（图表来自参考文献3）

图5  不良事件对比（图表来自参考文献3）

显然，本次研究结局令人出乎意料。EAU 指南推荐阿比特龙、恩杂鲁胺和多西他赛等作为 CRPC 的一线用药方案，其中醋酸阿比特龙与泼尼松或泼尼松龙合用目的在于预防醛固酮增多症。²²³RA 为 CRPC 合并骨转移的患者带来生存获益，在既往大型临床 III 期研究中表现出显著有效性及安全性，药物毒副作用较为温和，血液学毒性发生率低。那么究竟谁才是该方案的「罪魁祸首」？

来自意大利布雷西亚大学的 Berruti 教授在欧洲泌尿外科杂志上发表了自己的观点，认为骨折和死亡风险增加很可能与泼尼松/泼尼松龙有关，观点如下。

问题 1：该方案是否引起全身骨脆性增高，或是致使骨转移病灶进展，从而导致骨折发生？

在 Smith 教授的研究中可以看到，²²³RA 治疗组发生脊髓压迫症的比例较安慰剂组要更低（5% vs 10%）, 需要骨照射治疗介入也要少于对照组（37% vs 42%）。同时，大部分骨折均为新鲜骨折，并非发生在原骨转移病灶处。由此可以推断该方案导致全身骨脆性增高的可能性较大。

2. ²²³RA 为何会使骨脆性增高？

骨骼要保持强度，需要依赖成骨细胞及破骨细胞的共同作用，维持骨重建平衡。既往研究显示 ²²³RA 治疗可造成血清 ALP 水平下降，从而导致成骨细胞活动减少，破坏了骨重建的平衡状态。

3. 为何在本次临床试验中²²³RA 对骨骼的破坏力远高于既往研究报道？

其中最合理的解释可能是 ²²³RA 与阿比特龙或是泼尼相互作用而产生负面影响。有文献报道雄激素剥夺治疗可使骨脆性增高，但在本次研究中实验组及安慰剂组均已达到去势水平，服用阿比特龙对体内雄激素下降影响有限，因此阿比特龙作为「犯罪嫌疑」的可能性也不大。

4. 「凶手」很有可能是泼尼松/泼尼松龙！

阿比特龙虽然是抗雄治疗的标兵，但可导致 ACTH 水平增高进而引发继发性醛固酮增多症。联用泼尼松可代偿性抑制皮质类激素的合成，减轻血钾丢失及水钠潴留。事实上，多项研究已表明糖皮质激素与骨量丢失增快及骨脆性增高密切相关，比如糖皮激素可通过抑制生长因子 BMP2 和 TGFβ1，上调 Wnt 拮抗剂（如 Dkk-1、Wif-1 以及 Sost ），下调 Wnt 受体复合物 (如 frizzle-4、Dsh1 和 Axin1) 等多个通路，从而抑制成骨细胞增殖及骨骼形成。在该方案中泼尼松（5 mg/bid）可能存在剂量过大，²²³RA 与泼尼松的联用使得成骨细胞活跃减低和骨重建稳态失衡，从而致使骨脆性增加。减少泼尼松的剂量能否同时保证治疗的有效性及安全性？更确切的机制及治疗对策仍等待进一步的研究解答。

鉴于该次研究，FDA 及时更新了 ²²³RA 用药的风险提醒：²²³RA 联合阿比特龙+泼尼松/泼尼松龙，可增加骨折以及死亡事件的风险，因此并不推荐联合使用方案。

参考文献：

1. https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/#6

2. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process

3. Smith M, Parker C, Saad F, et al. Addition of radium-223 to abiraterone acetate and prednisone or prednisolone in patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastases (ERA 223): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019

4. Dalla Volta A, Formenti AM, Berruti A. Higher Risk of Fragility Fractures in Prostate Cancer Patients Treated with Combined Radium-223 and Abiraterone: Prednisone May Be the Culprit. Eur Urol. 2019

5. 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会.2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识[J].中华外科杂志,2018,56(9):646-652.

6. Cha TL, Wu TT, Vogelzang NJ, et al. Optimal usage of radium-223 in metastatic castration-resistant prostate cancer. J Formos Med Assoc. 2017;116(11):825-836