高危局限性前列腺癌的最佳综合治疗：局部与全身如何联合

世界范围内前列腺癌是仅次于肺癌的第二死因肿瘤。单一治疗模式具有局限性，如雄激素剥夺治疗（ADT）仅对于雄激素敏感细胞有作用，而放射治疗（EBRT）仅对于放疗敏感的前列腺癌细胞有作用。联合治疗的主要优势是根除尽可能多的原发肿瘤病灶，同时清除微转移的克隆灶。例如，细胞毒性的化疗，不仅对于分化的癌细胞，同时对于不表达雄激素受体的前列腺癌干细胞也同样起作用。

高危前列腺癌的定义尚未统一，通常定义含如下因素：初始 PSA >20 ng/ml,  活检 GS>7,  临床分期 ≥ T2c。高危前列腺癌 15 年的累计死亡率高达 35.5%，因此，也是最受关注的局限性前列腺癌。很多国际指南推荐全身治疗联合局部治疗适用于高危前列腺癌患者，但是，对于许多临床研讨会，仍然是讨论的热点。

Tosco 等学者对高危前列腺癌多模式治疗进行广泛的文献查阅，旨在探索新型的或将来应用的全身治疗或者联合治疗方案。检索 2010 年 1 月至 2018 年 2 月 Pubmed、Embase、Cochrane 图书馆、ESMO/ASCO 年会、临床试验并进行系统回顾和 meta 分析，共纳入 77 个前瞻性试验。其结果发表在 2018 年 European Urologly 上。

本文纳入标准如下：患者为前列腺腺癌，同时具有至少下列高危因素之一：

1. 临床分期 ≥ T2c 和/或初始 PSA ≥ 15ng/ml 和/或活检 GS ≥ 8 或任何 T 分期 N1。

2. 病理分期 T>2 和/或 pGS ≥ 8 和\或切缘阳性和/或 pN1。

3.RP 后可检测到 PSA 或 EBRT 后 PSA 最低值大于 2ng /ml。

4. 术后病理特点为高危（3 分）或进展的高危因素或癌症相关死亡的高危因素。


ADT 和放疗

过去十几年中 3 期 RCTs 试验研究了第一代 ADT 和 EBRT 联合治疗。两个主要研究评估了新辅助治疗的生存获益：RTOG 8610 研究比较 LHRHa+EBRT 和单独 EBRT，发现 4 个月的戈舍瑞林 3.6 mg 新辅助治疗比单独 EBRT 改善癌症特异性死亡率（CSM）。TROG 96.01 研究也得到相似的结果，对于无新辅助 ADT 治疗 10 年的 CSM 率为 22%，3 个月和 6 个月的新辅助治疗分别为 18.9% 和 11.4%。

EORTC 22863 的 3 期研究也显示伴随 3 年长期辅助治疗与单独 EBRT 相比，10 年无疾病生存（DFS）率分别为 47.7% 和 22.7%。NCT00116220 试验对比 LHRHa+氟他胺 250 mg 日三次口服联合 EBRT 治疗 8 年的 OS 为 74%，单独 EBRT 仅为 61%。同样，RTOG 8531、RTOG9202、EORTC22961、PCSIV 试验 (NCT00223171)、NCT00116220 试验、SPCG6 试验都证实，与单独行 EBRT 相比，联合长期的 ADT 治疗可以改善 CSM、OS、DFS 或 CSS。

小结：EBRT 联合 ADT 在无复发和总生存上均好于单独 EBRT。

表1 全身治疗联合EBRT局部治疗的临床试验结果汇总

ADT 和手术

高危前列腺癌的根治术联合新辅助治疗和辅助治疗已被评估。目前的结果表明在生化复发上无差异，同样与单独行手术治疗相比，在 OS 上也无统计学的获益，可能随访时间不够长。近期，LHRH 拮抗剂地加瑞克被用于术前的评估，比较地加瑞克

+比卡鲁胺与 LHRHa+比卡鲁胺用于中/高危前列腺癌患者，随机 2 期结果显示在 pT0 率上无显著差异。

已有研究显示 RP 后辅助 ADT（戈舍瑞林 3.6 mg 或双侧睾丸去势）对于淋巴结侵犯患者改善无进展生存期，但是研究没有达到初级终点的样本量，有意思的是，ADT 显示改善 OS 和前列腺癌特异性生存期，并作为次要终点。近期的 CU 1005 试验是开放、随机、非劣性 2 期试验，纳入 209 例术后高危前列腺癌患者，比较辅助 9 个月的 LHRHa+比卡鲁胺每日 50 mg 与比卡鲁安每日 150 mg，中位随访 2 年时间，结果显示联合治疗组改善生化无复发生存（ BRFS）。

目前仍然没有长期或者结论性的结果对于高危无淋巴结侵犯的前列腺癌患者术后使用 ADT 的必要性。基于此，PRIORITI (NCT01753297)  和 AFU/GETUG 20/ 0310 (NCT01442246)  试验正在进行，评估根治术后辅助 ADT 的必要性。RADICALS-HD (NCT00541047)3 期试验纳入超过 2800 例患者，评估癌症特异性生存，术后需要辅助放疗随机分为 EBRT 或 EBRT+6 个月 ADT 或 EBRT+24 个月 ADT，结果即将揭晓。

小结：新辅助内分泌治疗与单独行 RP 相比 OS 没有明显改善。高危患者 RP 后辅助内分泌治疗仍然有争议，尤其对于无淋巴结转移患者，在 pN0 期患者缺少 3 期试验数据。

表2 全身治疗联合RP局部治疗的临床试验结果汇总

紫杉烷类化疗药

早期试验 NCT01420250 评估了紫杉烷类化疗药的药代动力学和联合 ADT 的安全性方面，显示治疗局限性前列腺癌具有可行性。

GETUG12、STAMPEDE 和 RTOG0521 M0 队列研究显示 ADT+EBRT 后行多西他赛化疗对于高危局限性前列腺癌可以改善无复发生存期。需要长期的随访和定义临床相关的指标如无转移生存和总生存。

GETUG-12 的 3 期试验随机 413 例高危前列腺癌患者 RP 或 EBRT 作为局部治疗，联合 3 年单独 10.8 mg 戈舍瑞林或联合 4 周期多西他赛 70 mg/m2+雌二醇氮芥 10 mg/kg/d，21 天一个周期。化疗组 8 年的无复发生存期为 62%，ADT 组为 50%。长期的无转移生存（MFS）和 OS 正在进行。

STAMPEDE 是多臂试验，评估转移性和非转移性前列腺癌无失败生存和总生存。多西他赛组改善非转移性前列腺癌的无失败生存，OS 数据尚未揭晓。

RTOG 0521 试验为 EBRT 后随机分为多西他赛+ADT 或单独 ADT，初步结果显示化疗组在 OS 上高于对照组 4%。同样 DFCI 05043  的 3 期试验正在评估 EBRT + ADT  和多西他赛单独治疗在 OS 上的差异。

4 项随机对照试验 (GETUG-12, STAMPEDE, TAX3501 和 RTOG 0521)  的 meta 分析显示，高危前列腺癌患者在无失败生存上多西他赛+标准治疗（SOC：ADT 至少 2 年）具有明显优势，但是 OS 数据尚未揭晓。

2 个未发表的 3 期试验评估根治术后多西他赛的疗效。SPCG12  试验显示在生化无疾病生存上无改善，但是试验也有些缺陷如缺少联合多西他赛和 ADT，极高危患者的纳入差异等。VA CSP#553 试验同样显示多西他赛在无进展生存上无优势。

另外两项研究评估紫杉烷类化疗药用于高危前列腺癌患者。其一是 PEACE-2 研究评估卡巴他赛用于盆腔 EBRT+ADT 治疗极高危患者，计划入组 1048 例患者，试验在法国、西班牙和比利时进行。另一项 PUNCH 90203 试验 (NCT00430183)  随机 750 例患者行 6 个周期新辅助多西他赛+LHRHa+根治术与单独根治术比较，主要终点为无生化进展生存，计划数据收集至 2018 年 10 月。

也有文献表明 ADT 联合化疗相比较序贯治疗具有协同的治疗作用，近期的 GETUG-AFU 15、CHAARTED 和 STAMPEDE  等 meta 研究确定了转移性去势敏感前列腺癌增加多西他赛对于 OS 和无失败生存期均有获益。对于非转移性患者，化疗的使用明显改善无失败生存期，但对于 OS 尚缺乏有效数据。

小结：GETUG 12、STAMPEDE 和 RTOG 0521 试验显示多西他赛治疗 EBRT+ADT 非转移患者改善无复发生存。SPCG-12 和 VACSP#553 试验显示 RP 后辅助多西他赛治疗没有无复发生存优势。多西他赛可以改善转移性去势敏感前列腺癌 OS 和无失败生存期，但是，对于非转移患者，只改善无失败生存期。

其他化疗药

除了多西他赛外的其他化疗药均报告阴性结果。SWOG 9921 试验根治术后应用米托恩醌+ ADT 与单独 ADT 相比,  没有 OS 获益。RTOG 9902 试验比较 EBRT 和 ADT 联合多种化疗药，同样 OS 无改善。

小结：除了多西他赛外的其他化疗药均对 OS 无改善。

双膦酸盐药物

PR04 (ISRTN61384873) 3 期试验纳入 508 例患者局部治疗约 70% 采用 EBRT，与安慰剂对比，应用氯膦酸钠治疗在 OS 上并无获益。同样，近期的 STAMPEDE 和 ZEUS 试验使用的唑来膦酸也同样没有获益。TROG 03.04/RADAR 研究也显示唑来膦酸对于随访 10.4 个月后的任何结果都没有获益。

小结：双膦酸盐药物没有生存获益。

新型雄激素受体抑制剂

新型雄激素受体抑制剂主要用于转移性 CRPC 患者。在激素敏感性患者，新型药物能更有效地抑制癌细胞，因此，LATITUDE 和 STAMPEDE 试验显示阿比特龙在转移性激素敏感性前列腺癌改善 OS。目前仍不清楚阿比特龙联合局部治疗能否改善高危非转移性前列腺癌的 OS。但是，STAMPEDE  亚组的预分析显示联合放疗对于无失败生存有改善作用。

2 期研究显示 12 周的阿比特龙+ LHRHa 与单独 LHRHa 相比，可以更有效地降低了前列腺内的雄激素水平，长期的阿比特龙+ LHRHa 治疗使病理完全有效率（pCR）从 4% 升至 10%。同样，恩杂鲁胺长期治疗也使病理完全有效率升高。上述结果表明长期和大强度的 ADT 治疗能促进分子和病理疗效。

基于这种假说，各种 3 期试验正在评估新型雄激素受体抑制剂能否作为初始治疗方案。ENZARAD  试验 (NCT02446444)  评估恩杂鲁胺联合 ADT 和 EBRT。ATLAS (NCT02531516) 试验研究阿帕鲁胺联合 LHRHa 和 EBRT(NCT02531516) 的可行性。

小结：新一代的 ADT 药物如阿比特龙和恩杂鲁胺改善 CRPC 患者的 OS，目前的试验正在验证早期应用的可能性。

参考文献：Tosco L, et al. Systematic Review of Systemic Therapies and Therapeutic Combinations with Local Treatments for High-risk Localized Prostate Cancer. Eur Urol (2018), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2018.07.027