2018 年美国诊断前列腺癌的患者约有 164690 人，其中 29430 人死于前列腺癌。雄激素剥夺治疗（ADT）到目前为止仍然是转移性前列腺癌的标准一线治疗，但不可避免进展到去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段。
在过去的几十年，化疗、抗雄药物、免疫治疗和骨相关治疗正在逐渐改变 CRPC 的治疗模式。二代抗雄激素药物如 AR 抑制剂恩杂鲁胺和阿帕鲁胺、CYP17A1 抑制剂阿比特龙也逐渐问世。但是，在新型内分泌药物广泛应用之前，一代 AR 抑制剂如比卡鲁胺、非选择性 CYP17A1 抑制剂酮康唑也在用于 CRPC 的治疗。
一代内分泌治疗药物虽然没有提高总生存（OS）, 但是可明显降低前列腺特异抗原（PSA），缓解临床症状和延长疾病进展时间。在前列腺癌治疗药物琳琅满目的今天，这些药物何时选择及应用顺序重新引起人们的重视。Patel 等学者重新审视酮康唑在前列腺癌治疗中的作用，发表在 2018 年 8 月 Nature Reviews 上。
酮康唑与 CRPC
酮康唑自 1980s 开始用于 mCRPC 的二线治疗药物。它是非特异性 CYP450 抑制剂，可同时阻断性腺和肾上腺类固醇激素的合成。它也抑制 CYP17A1，CYP17A1 参与性激素产生的两个重要反应。如下图 1 所示。
图 1 酮康唑作用于肾上腺和睾丸雄性激素合成途径（图片来源Nat Rev Urol. 2018 Oct;15(10):644）
多西他赛前应用酮康唑
几个研究表明酮康唑作为二线用药具有中等疗效。20%～75% 的患者 PSA 下降程度 ≥ 50%，PSA 进展的时间 3～14 个月，但是酮康唑并不能改善 OS。
最大的前瞻性研究来自 CALGB 9583 III 期试验。共纳入 260 名未化疗的 CRPC 患者，随机分为抗雄撤退+酮康唑联合氢化考的松组及单独抗雄撤退组。结果显示，前者明显提高 PSA 下降 ≥ 50% 的比例（27%：11%）和客观反应率（20%：2%）。两组间 OS 无差异，但是单独雄激素撤退治疗组 82% 最终接受酮康唑治疗，这些患者 32% 仍然有 PSA 下降 ≥ 50%。
基于上述情况，作者进一步比较了同时治疗组和序贯治疗组。结果显示，两组的中位 OS 并无差异（15.3 个月：16.7 个月）。单独抗雄撤退组 PSA 下降 ≥ 50% 的患者对接下来的酮康唑治疗有更高的反应率。值得注意的是，酮康唑联合氢化考的松在 CRPC 患者单药治疗中也显示优势。因此，皮质类固醇的使用可能会高估酮康唑组的反应率。
一项单中心研究纳入 114 例未经化疗的 CRPC 患者。经过酮康唑的治疗，中位进展时间是 8 个月，54% 患者 PSA 下降 ≥ 50%。这些结果也支持 CALGB 9583 III 期试验，3～4 级副反应相似。同时，抗雄治疗的反应时间（≥ 或者<3 个月）、治疗前 PSA 倍增时间（≥ 或者<3 个月）和疾病的扩散范围与疾病进展相关，这些结果表明选择合适患者才能从 CYP17A1 抑制剂中获益。
CALGB 90401 是一项旨在预先应用酮康唑是否对多西他赛的临床效果有影响的最大研究。在这个 III 期试验中，共纳入 1050 名未经化疗的 mCRPC 患者，其中 1005 名患者之前接受过酮康唑治疗，随机分到多西他赛+贝伐珠单抗组及多西他赛单药组。结果显示均无差异：中位 OS（21.1 个月：22.3 个月）；中位 PFS（8.1 个月：8.6 个月）；PSA 下降 ≥ 50% 患者比例（61%：66%）；客观缓解率（39%：43%）。
另一项研究纳入 220 例患者，40% 患者之前接受酮康唑治疗，接下来接受多西他赛+泼尼松+AT-101（一种凋亡调节 BCL-2 抑制剂）和多西他赛+泼尼松治疗。结果显示，OS、PFS、PSA 下降 ≥ 50% 患者比例均无差异。
上述研究结果均说明无论之前是否接受酮康唑治疗，患者对多西他赛的治疗仍然有效。
多西他赛后应用酮康唑
mCRPC 患者接受多西他赛的中位有效时间是 6～8 个月，最终疾病进展。一项 32 例 mCRPC 回顾性分析，之前接受多西他赛化疗，二线应用酮康唑治疗，结果显示，25% 的患者 PSA 下降 ≥ 50%，肿瘤进展时间为 3 个月。
一项酮康唑+米托恩醌+GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）治疗多西他赛难治的 mCRPC II 期试验。结果显示，中位 PFS7.1 个月，中位 OS18 个月。PSA 升高的患者生存改善好。3～4 级副作用占 14%，61% 的患者有可逆性的淋巴细胞减少症。
另一项研究纳入 20 例 mCRPC 患者接受 7 个周期的多西他赛化疗后病情稳定，随机给予低剂量的酮康唑+泼尼松作为维持治疗。结果显示，与无维持治疗相比，疾病进展延长 2 个月（11.5 个月：9.2 个月）。
综上所述，酮康唑在多西他赛后应用，不仅可以维持治疗，还可以用于化疗后难治的患者。
酮康唑联合多西他赛治疗
一项 I 期试验酮康唑联合多西他赛治疗。酮康唑给予最大耐受剂量 400 mg 每日两次，多西他赛 55 mg/m2，21 天一个周期。结果显示，12 个患者接受最大剂量，7 个患者维持 PSA 下降 ≥ 50%。剂量相关的副作用包括中性粒细胞减少症和疲劳。
另一项 I 期试验纳入 42 名患者接受不同药物剂量治疗。包括 4 周中 3 周每周给予多西他赛，剂量从 5 mg/m2到 43 mg/m2。酮康唑起始剂量每天 600 mg、800 mg 或 1200 mg。结果显示，62% 的患者 PSA 下降 ≥ 50%，中位 OS22.8 个月。未应用多西他赛患者的 OS 要明显优于之前多西他赛治疗的患者（36.8 个月：10.3 个月）。
上述结果表明联合治疗耐受性好，在 CRPC 患者中具有明显的抗肿瘤活性。未应用多西他赛化疗的患者生存期长，但仍需要其他试验评估化疗联合酮康唑或者 CYP17A1 抑制剂如阿比特龙的疗效。
酮康唑的毒性反应
除了抑制 CYP17A1，酮康唑还抑制其他酶如 CYP450 3A (CYP3A), CYP11A1 和 CYP24A1, 因此药物联合时需要注意药物之间的相互作用。CALGB 9583 试验中，21% 的患者接受 400 mg 酮康唑每日三次，3～4 级毒性反应发生在抗雄撤退组，最常见的毒性反应神经系统，包括运动神经元病、耳毒性、萎靡和疲劳。两组中 2-3 级肝毒性均占 2%。
为了降低毒性反应，一项回顾性研究纳入 138 例 CRPC 患者。给予低剂量 200 mg 酮康唑每日三次。结果显示，28.3% 的患者 PSA 下降 ≥ 50%，CALGB 9583 试验为 27%。当肿瘤进展后，40% 的患者剂量增大到 400 mg 每日三次，13% 的患者仍然有 PSA 下降。低剂量酮康唑毒性反应明显低于高剂量。
因此，对于无法耐受高剂量酮康唑治疗的患者，低剂量或许是另一种选择。
酮康唑与阿比特龙比较
阿比特龙是口服选择性 CYP17A1 抑制剂，可以阻断睾丸、肾上腺和前列腺的雄激素合成。COU-AA-301 是一项 III 期随机对照试验。纳入多西他赛治疗后的 mCRPC 患者。阿比特龙+泼尼松组在 OS（14.8 个月：10.9 个月）、疾病进展时间（10.2 个月：6.6 个月）、PFS（5.6 个月：3.6 个月）和缓解率（44%：2%）均明显好于安慰剂组。这项试验使得阿比特龙 2011 年获批用于多西他赛治疗过的 mCRPC 患者。
COU-AA-302 则是在化疗前应用阿比特龙的 III 期随机对照试验。结果显示，与安慰剂相比，在影像学 PFS（16.5 个月：8.3 个月）、PSA 进展时间（11.1 个月：5.6 个月）、功能状态下降（12.7 个月：8.3 个月），阿比特龙+泼尼松组均有明显优势。阿比特龙也延长了化疗时间和阿片类镇痛药物的使用时间。因此，阿比特龙在 2012 年获批用于化疗前 mCRPC 患者。
酮康唑与阿比特龙有相同的作用机制，之前用过酮康唑的患者会不会对阿比特龙产生耐药性呢？一项加拿大的回顾性分析发现之前用过酮康唑的 mCRPC 患者接受阿比特龙治疗后并不会影响中位 PSA 反应率、PFS、OS 和治疗持续时间。一项 II 期试验也证实了酮康唑治疗后应用阿比特龙 12 周，仍然有中度的临床疗效：超过 50% 患者 PSA 下降 ≥ 30%，超过 40% 患者 PSA 下降 ≥ 50%。因此，酮康唑治疗后疾病进展的患者阿比特龙仍然有效。
一项多中心比较阿比特龙和酮康唑治疗的患者。结果显示，阿比特龙组有更好的结果，中位 OS（19 个月：11 个月），3～4 级毒性反应更轻（8%：31%）。
一项 2017 年的横断面研究预测 HSD3B1 1245A>C 基因变异亚型的患者对 CYP17A1 抑制剂的反应。在酮康唑治疗的患者，中位 PFS 随着 HSD3B1 1245A>C 基因变异的数量而增加，患者 0 个、1 个或 2 个基因变异的中位 PFS 分别为 5.4 个月、9.7 个月和 15.2 个月。结果表明，HSD3B1 1245A>C 基因变异的数量可以预测患者对 CYP17A1 抑制剂的敏感性。
CPRC 患者的药物费用
前列腺癌对于健康保险是高花销的疾病，高达 12% 的男性患者会患前列腺癌。阿比特龙相比酮康唑具有疗效确切和安全性好的优点，但是两者之间的花费差别巨大。2013 年，服用 30 天酮康唑的费用是 19 美元，阿比特龙高达 5712 美元。CRPC 其他药物比卡鲁胺、多西他赛、恩杂鲁胺、镭-223、卡巴他赛和 sipuleucel-T 的费用分别为 527 美元、682 美元、7906 美元、12455 美元、12806 美元和 34673 美元。
因此，酮康唑在资源有限的区域仍有意义，低廉的药价可以使患者能够承受更长的治疗时间并获得不错的效果。
目前的指南对于酮康唑的推荐
CRPC 的患者治疗具有很大异质性，治疗顺序的选择也是具有挑战的。AUA、NCCN、ASCO 指南均推荐使用酮康唑。EAU 指南没有推荐酮康唑。AUA 指南推荐酮康唑作为无症状的 M0 CRPC 不愿接受观察等待患者的一线治疗。酮康唑+类固醇激素不作为 CRPC 的标准治疗，但是 AUA 指南仍然把它作为 mCRPC 患者可选择治疗之一，用于无论体能状态或着是否接受化疗、不能或者不愿意接受标准治疗的患者。
NCCN 指南把酮康唑作为二线内分泌治疗，主要用于 M0 CRPC 且 PSA 倍增时间小于 10 个月的患者。与 AUA 指南相似，无论患者有无内脏转移或者之前治疗与否，酮康唑+/-氢化考的松可作为 M1 CRPC 患者的二线治疗，但是警告酮康唑不用于阿比特龙治疗进展的患者。
ASCO 指南建议如果 mCRPC 患者阿比特龙、恩杂鲁胺、化疗、sipuleucel-T 和镭-223 标准治疗没有或者不能耐受时，推荐酮康唑治疗。
结论
酮康唑治疗前列腺癌不会带来生存获益，但是该药也具有明显优势如价格低廉、相对小的毒副作用。并且在化疗前后均有所获益。在目前 CRPC 治疗的方法中，酮康唑可用于非转移性 CRPC 或者 mCRPC 化疗失败或者不能化疗和其他治疗时的患者。
尽管阿比特龙相比酮康唑具有明显的治疗优势，在资源有限的地区前瞻性评估酮康唑后阿比特龙和单用阿比特龙的疗效很有必要。此外，前瞻性试验评估酮康唑联合抗雄治疗 CRPC，既抑制了 AR 信号传导又在多点上抑制了雄激素的产生，这将非常有意义。
酮康唑虽然比新型内分泌药物疗效差，但是，酮康唑仍然是非转移性 CRPC 或者 mCRPC 标准治疗无法获取患者的可选择方案之一。
图 2 酮康唑在目前 CRPC 治疗中的作用（图片来源BMJ 355, i4405 (2016).）
注释：abiraterone 阿比特龙；enzalutamide 恩杂鲁胺；cabazitaxel 卡巴他赛；radium-223 镭-223；docetaxel 多西他赛；bicalutamide 比卡鲁胺；flutamide 氟他胺；nilutamide 尼鲁米特；ketoconazole 酮康唑；steroids 类固醇激素
*酮康唑可作为资源有限地区初始治疗后的替代治疗和患者标准治疗无反应或不耐受的二线治疗。
