铂类失败后的转移性尿路上皮癌PD-L1单抗仍然有效

对于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，铂基化疗进展后的治疗手段十分有限。程序性死亡受体配体-1（PD-L1）单抗 Atezolizumab，由于在Ⅰ期和Ⅱ期研究中展现出持久的治疗反应和长期获益，在美国被批准用于含铂化疗后疾病进展的转移性尿路上皮癌。

在此基础上，为明确 Atezolizumab 的总生存获益，英国 Thomas Powles 等学者设计了 IMvigor211 研究，Ⅲ期结果发现，对于铂类化疗后疾病进展的转移性尿路上皮癌患者，肿瘤浸润免疫细胞 PD-L1 高表达的（IC 2/3），Atezolizumab 治疗总生存期获益并未优于化疗。但 Atezolizumab 的安全性和耐受性更好。其结果发表于近期的 The Lancet 。

IMvigor211 研究为多中心、开放、随机、Ⅲ期研究，2015 年 1 月 13 日至 2016 年 2 月 15 日期间，自欧洲、北美和亚太地区 217 家医疗中心入组 931 例含铂化疗后疾病进展的转移性尿路上皮癌成人患者，按照 1︰1 的比例随机给予 Atezolizumab 1200 mg 或医生选择的化疗方案（长春氟宁 320 mg/m²、紫杉醇 175 mg/m²或多西他赛 75 mg/m²），每 3 周 1 次。

根据患者 PD-L1 表达（肿瘤浸润的免疫细胞<1% 为 [IC0] ；1%-5% 为 [IC1]；≥ 5% 为 [IC2/3]）、化疗类型（长春碱：紫杉烷类）、是否肝转移以及预后影响因素数量（0 个、1 个、2 个或 3 个）分层。研究的主要终点是总生存期。

表 1 两组患者的基线水平

总计 931 名患者参与研究，意向治疗人群中位随访 17.3 个月，接受 Atezolizumab 治疗的 467 例患者死亡 324 例，接受化疗的 464 例患者死亡 350 例。

对于 IC2/3 亚组（n = 234），Atezolizumab 组与化疗组患者生存期无显著差异（11.1：10.6 个月，图 2），治疗的客观响应率相近 23%（26/113 例）： 22%（25/116 例），但缓解的持续时间 Atezolizumab 组较长（15.9 ： 8.3 个月，图 3）。接受 Atezolizumab 治疗的患者 3-4 级严重不良事件率低于化疗（20% ： 43%，图 4），治疗终止率较低（7% ： 18%）。

图 2 IC2/3 亚组总生存比较

图 3 IC2/3 亚组缓解持续时间比较

图 4 治疗相关的副作用

研究认为，对于 PD-L1 过表达（IC2/3）的铂类难治性转移性尿路上皮癌患者，Atezolizumab 治疗相比于化疗不能显著延长患者总生存期，但治疗副作用更低。意向治疗患者的试验性结果表明，Atezolizumab 具有耐受性好，缓解的持续性时间长的特点。

研究评述

北京大学肿瘤医院郭军教授指出，Atezolizumab 是首个被批准用于晚期膀胱尿路上皮癌二线治疗的 PD-L1 单抗药物，其关键注册信息来自 IMvigor210 研究，其结果显示，全组客观缓解率（ORR）达 15%, 肿瘤浸润性免疫细胞 PD-L1 表达阳性患者的 ORR 为 18%，其中强阳性（IC2/3）患者达到了 27%。

基于这项发现，后续开展了 Atezolizumab 与常规化疗对照用于膀胱尿路上皮癌铂类治疗失败后的Ⅲ期临床研究 IMvigor211 研究，该研究发现在整体意向治疗人群中免疫治疗较常规化疗有生存优势，但免疫治疗获得的中位 PFS 时间短，仅部分治疗有效的患者生存明显获益。

在 IMvigor211 研究中，PD-L1 阳性患者接受常规化疗的疗效与免疫治疗类似。因此，常规化疗依然可作为部分患者二线选择，而选择合适的患者接受免疫治疗显得尤其重要。除了疾病特征，肿瘤突变负荷和生物标志物研究也是目前探索方向。

IMvigor211 研究公布了其探索生物标志物的结果，特别是在突变负荷的检测方面，发现高肿瘤突变负荷的患者接受免疫治疗获得的生存改善时间显著优于常规化疗（11.3 个月： 8.3 个月），而低突变负荷患者的 OS 在两个治疗组中类似。

如果将 PD-L1 表达与肿瘤突变负荷结合起来可以发现，PD-L1 强阳性的高突变负荷患者接受免疫治疗的 OS 改善显著要优于常规化疗（17.8 个月：10.6 个月），这意味着这部分人群免疫治疗获益显著。

虽然 IMvigor211 研究并未获得阳性结果，但对于晚期膀胱癌的二线治疗，免疫治疗仍然是重要选择。目前 FDA 批准了 Atezolizumab、Nivolumab、Durvalumab、Pembrolizumab 以及 Avelumab 等五种 PD-1/PD-L1 单抗用于晚期膀胱尿路上皮癌的二线治疗，但如何筛选适合免疫治疗人群，成为临床重要议题。

该研究对免疫治疗敏感的患者比例太小，这也进一步影响研究的结果，以至于没有达到总生存期的显著获益。这表明，对于尿路上皮癌患者，总生存期和无进展生存期这类的临床终点可能低估了免疫治疗的疗效。因此，其他的临床终点需要被进一步研究，至少需要区分出对免疫治疗高度敏感的患者。

进一步观察化疗组患者的临床预后是非常有意义的，特别在接受长春氟宁的患者中，较既往临床研究获得更好的预后。考虑到 PD-L1 抑制剂的机制，有可能高表达 PD-L1 的患者对接下来的化疗方案敏感。紫杉醇类和长春氟宁导致肿瘤坏死并释放抗原，在预先经免疫治疗激活的免疫系统下，可能进一步提高疗效并获得生存获益。