有多少中成药的不良反应「尚不明确」?

2018-03-19 10:30 来源:微信公众号 - to-cure-sometimes 作者:刘璐
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这是两张典型的「中国式」的药物说明书:

「不良反应尚不明确」

「禁忌尚不明确」

2003 年,当马兜铃酸的肾毒性在中国第一次成为公共卫生事件时,在几十位马兜铃酸肾病受害者联名公开信中就提到,他们服用的同仁堂所生产的龙胆泻肝丸的使用说明书,并不符合国家食品药品监督管理局及药典对非处方药药品标签和说明书的有关规定,例如说明书里只列出了「主要成分」,而不是全部成分,另外没有标明「禁忌」和「不良反应」,抑或是写「尚不明确」。

15 年过去了,在中成药的药物说明书里,「不良反应尚不明确」仍然是一个普遍现象。

国家食品药品监督管理局和北京中医药大学的研究人员,在 2017 年搜集了市面上 1618 份中成药的说明书,其中 80.2% 的说明书显示「不良反应尚不明确」。

一些厂商更是把「尚不明确」再度包装成「纯天然」、「植物制剂」、「无毒副作用」、「有病治病, 无病健身」等蛊惑人心的广告语。

真的不明确吗?

《凤凰周刊》的大陆中草药肝损伤调查显示,中草药是导致中国药物性肝损伤的第二大原因。

何首乌是造成肝损伤的典型中草药成分,肝病医生对此已经见怪不怪。

解放军 302 医院全军中医药研究所所长肖小河和前任国家食品药品监督管理总局药物不良反应监测中心主任杜晓曦在一篇论文中披露:

近年来国家药品不良反应监测中心收集到的何首乌及其制剂的不良反应报告近万份,其中严重不良反应以肝功能损害为主。

国家食品药品监督管理局 2014 年发出第 61 期《药品不良反应信息通报》,警示关注口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险。

然而,我找到仍在市面上销售的一些名为「首乌丸」、「复方首乌补液」一类的药物,主要成分有含何首乌,不良反应仍写为「尚不明确」,讽刺的是,它们的功效还都写有「补肝肾」。

香港余仁生公司生产的「保婴丹」,在 2014 年收到美国 FDA 发布的警告,后者收到一份与保婴丹相关的铅中毒报告,怀疑其存在让婴儿铅中毒的风险。针对同一个药物,2013 年初,黑龙江省中医药大学教授苏云明也在《生命时报》撰文称,因保婴丹含朱砂、冰皮等成分,不可长期服用,尤其其中的朱砂,因含有重金属汞,长期服用可能会影响大脑发育。但在查看了如今仍在市面销售的保婴丹之后,我发现其使用说明书上的不良反应一栏写的也仍然是「尚不明确」。

在本文第一张图中,复方丹参片的说明书告诉我们,它的不良反应和禁忌都是尚不明确。

而事实是,根据全国药品不良反应监测网络收到的报告,复方丹参片作为常用中成药,它的不良反应报告一直「稳居」中药口服制剂类别的前三位。

我们不能忘了最为著名的一次事件是马兜铃酸。

从 1993 年始,比利时就有不少女性因服用含有广防己的减肥药而导致肾病,1997 年的日本,1999 年的英国也都有马兜铃酸肾病的报道。2000 年,世界主要草药消费国都禁止了含马兜铃酸药物的销售。

国外甚至称之为「中草药肾病」。而中国学者也建议将这一类的肾损伤称之为「马兜铃酸肾病」。

而作为草药消费大国的中国,到 2003 事发之前,市面上所售的多种含有马兜铃酸的中成药仍然以「尚不明确」来面对患者,最终酿成多人患上肾衰竭乃至肾癌的悲剧。

风险收益比

不良反应并不只是发生在中成药,几乎所有的药物都有不良反应,它是人类为了对抗疾病所必需付出的代价。

上文说到,中草药是导致中国药物性肝损伤的第二大原因 ,其实,排在首位的是抗结核药物——一种西药。

「现有的超过 900 种化学药(即西药)被明确可以导致药物性肝病,很多化学药说明书清晰告知了肝损伤风险,譬如抗结核药、抗生素和很多化疗药物。」

《凤凰周刊》还援引北京地坛医院肝病中心副主任医师、北京大学医学部副教授闫杰的采访,「我们清楚知道它的疗效和风险,医患也会注意进行肝功能监测,警惕服药可能导致的肝病,并及时做出调整和处理。」

现代药物的不良反应是受到严格监控和评估的,医生和病人可在使用前评估其风险和效用,当病人可能获得的收益超过风险时,他会选择使用这种药物,当可能的风险高于病人的获益时,恐怕就要更换药物了。

以更换配方之前的著名的龙胆泻肝丸为例,它的主要功能是「清火」,如果你知道它有引发肾衰竭乃至肾癌的风险,还会使用吗?

再比如三氧化二砷,也就是俗称的砒霜,副作用简直不言而明,但是当它联合全反式维甲酸(ATRA)使用时,可以让一种恶性程度极高的急性早幼粒细胞白血病的五年生存率达到 90%,无论是医生,抑或是病人,这个选择都不难做吧。

可如果一种药物的副作用、不良反应是尚不明确,你让医生和病人怎样做出正确的医疗决策呢?

代价

人类是为不良反应付出过巨大代价的。

1957 年,德国一家公司推出了一种可以有效缓解早孕反应的药,叫「反应停」,这种药随后在 40 多个国家被批准并推广开来。

1960 年,美国 FDA 也收到了上市申请。

「反应停」在美国的上市并不顺利,当时在 FDA  负责药物审查的弗朗西斯·凯尔西对反应停是否会危害神经系统有些疑虑,也就拖着迟迟没有批准。当凯尔西还在和药商拉锯时,在欧洲和加拿大就出现了 8000 名「海豹婴儿(几乎没有手臂和下肢)」,原因就是因为其母亲在怀孕时服用过「反应停」,事后证明这种药物可以穿过胎盘,影响胎儿发育。

反应停的受害者

这种药物最终没能在美国上市,凯尔西成为美国的英雄,药品的有效性和安全性也因此被严格重视起来。

到如今,医学界已经发展出了一套严格的证明药物有效性和安全性的规则和体系。

根据美国总审计署的数据,美国每年有 10 万人死于药物不良反应;因药物不良反应死亡的比例已经超过肺部疾病、糖尿病、艾滋、感染性肺炎、事故车祸等;美国每年因为药物不良反应导致的损失达到 1360 亿美元,超过血管疾病和糖尿病的护理总开销。

是的,哪怕是耗资数十亿美元,通过了严格的一二三期临床试验的药物,在人身上发生的不良反应仍然不能避免。

但这些代价并不是白白付出的的:它会告诉我们,什么样的人不能用这种药物,用了之后有什么结果,我们应该怎么避免,采取什么措施。

多年前,从事多年药物不良反应工作的北京地坛医院肝病中心主任医师蔡晧东告诉我,「药物相关的严重的不良反应的经验是病人的生命和鲜血换来的,我们应该尊重病人的生命和鲜血。」

未知的未知

为了让这些用生命换来的警示能被更多人所熟知,一些国家建立了严格的药物不良反应监测系统,一个叫「药物警戒」的学科也因此兴起。

我有一位从事药物警戒工作的朋友,他的工作内容涉及「识别、评价、理解药物不良反应,并最终预防药物不良反应的发生。药物警戒工作贯穿于药品从实验室诞生到临床试验,到上市销售,再到退市的每个环节,同时涵盖劣质药物或假药带来的危害,尽力消除药物不良反应造成的负面影响,使患者能够放心用药」。

它就像一个救生圈一样,在你即使可能遇到危险时,也能救你一把。

「外国人有一种思维是,他们喜欢把东西分成至少三部分,第一部分是『已知的已知』,第二部分是『已知的未知』,第三部分是『未知的未知』,他们更喜欢做前两种事情,所以有了一些特别死板的规定,比如驾驶安全规则要谨记;到了某些特定的地方一定要戴安全帽、穿特定的鞋;到一个新地方先去看安全出口在哪里。」

而「未知的未知」是一件非常让人恐惧的事情,像「不良反应尚不明确」这样的事情就是典型的未知的未知。所以需要建立一套机制,可以对这种未知有所准备,不至于发生的时候惊慌失措。

而对中国人来说,「尚不明确」则似乎代表着「没有不良反应」,这或许是一个文化底色的问题,但惨痛的事实又总提醒我们不能放松警惕。

一些中医认为,植物药因为成分复杂,从技术上难以进行毒理研究和不良反应研究。但对于西药,其实也存在同样的问题,现有的科学面临一个相当困难的地方就是,强因果关系其实并不那么容易推理出来,「他们可能是相关,但不一定是因果」。所以,「药物警戒目前还不是一个理论体系很完善的体系,所以它在执行层面会有非常严格的规则。」

美国 FDA 也通过了一款绿茶提取物的上市,虽然它也是一个成分复杂的东西,但只要你去做合理的记录和合理的分析,仍然可以去阐述它的安全性。所以,「成分复杂」不应成为规避责任的借口。

「可能」二字,其实表现出人类对药物进行研究的困境,因为人类自身的复杂性,研究者也很难找到其中的强因果关系,无法保证所有的药物都能避免不良反应,但正因为这种困境的存在,才更应该重视这种不确定性背后的风险。

一项研究显示,「我国医疗机构、制药企业、患者对药品不良反应监测认识不够, 医疗机构出于自身利益的考虑, 瞒报、漏报现象严重。制药企业上报率低。」

我翻看国家药监总局发布的不良反应监测年度报告, 到 2016 年,来自药品生产企业主动报告的仍只占 1.4%,来自药品经营企业的报告占 12.8%,可见,药企并没有太大动力承担此项责任。

中药的特权

在中国,对中成药的不良反应进行更严格的监测,还存在一个更严重的问题,即中药作为一种文化象征以及一个巨大的产业,其享有在政策上的一些特权。

《药品说明书和标签管理规定》明确规定,「药品说明书应当充分包含药品不良反应信息, 详细注明药品不良反应」。

那么,那些数量庞大的「不良反应尚不明确」的中成药违法了吗?

并没有,其实在 2006 年的时候,CFDA 发布的《中药、天然药物处方药说明书内容书写要求及撰写指导原则》里就默认了中药的特殊性。

在中药的使用说明书里,关于不良反应、药物相互作用、临床试验、药理毒理、药代动力学等五个方面都可以以「尚不明确」、「尚无信息」或「不列此项」等方式绕开约束。

有关「不列此项」的情况说得更直白:「未按规定进行过临床试验的,可不列此项。」

「毒理研究是指非临床安全性试验结果,应分别列出主要毒理试验结果。未进行相关研究的,可不列此项。」

人类历史有时候不是直线发展的。就像「反应停」这样一个药物,在经历了那么大代价的历史教训之后,它仍然在一些国家使用,同样,已经被无数惨痛经验验证的事实,却仍被表述为「尚不明确」。

理想的医疗环境应该有一个共识,不应该让病人冒着风险、靠着运气去吃一颗毫无准备的药。

编辑: 黄建琴

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