转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的治疗一直是泌尿外科医生面临的严峻挑战。多西他赛+强的松曾是 mCRPC 的一线化疗方案，但随着阿比特龙、恩杂鲁胺等新药物的不断面市，mCRPC 的治疗有了更多的选择。
库司替森 (Custirsen) 是能够抑制治疗抵抗相关的分子伴侣---从生蛋白 (Clusterin) 表达的第二代反义寡核苷酸。1 期研究显示库司替森可抑制前列腺癌中 Clusterin 的表达，接着 2 期随机试验表明多西他赛+强的松联合库司替森可提高 mCRPC 患者总体生存期。
近日，来自加拿大大不列颠哥伦比亚大学的 Chi 教授等学者在 The Lancet Oncol 上公布了一项 3 期、多中心、开放性随机试验的结果，该试验旨在探索库司替森联合多西他赛+强的松对 mCRPC 患者总体生存的影响。
该研究纳入了 2010 年 12 月至 2012 年 11 月期间 1022 名 mCRPC 患者。纳入标准为：转移性去势抵抗性前列腺癌并且尚未接受化疗；前列腺特异性抗原 (PSA) 水平＞5 ng/ml; 卡氏功能状态 (KPS) 评分≥70%。患者按 1:1 比例随机分为库司替森联合多西他赛+强的松组以及多西他赛+强的松单用组。同时每组患者依据是否使用阿片类药物以及疾病是否进展进行随机分层。
所有患者基础治疗方案为多西他赛 75 mg/m²（每个疗程第 1 天静脉给药一次），强的松 5 mg（口服，每日 2 次），3 周一疗程。库司替森联合组在治疗开始前先接受负荷剂量的库司替森，随后在每个疗程的第 1，8 和 15 天静脉给予库司替森 640 mg，3 周一疗程。主要研究终点是意向人群的总体生存期，至少完成一个疗程的患者可纳入安全性分析。
结果显示，库司替森联合组与多西他赛+强的松单用组之间的总体生存期并无显著差别，分别为 23.4 个月和 22 个月。同时，两组间疾病进展的比例亦无差异。但在预后较差的患者中，库司替森联合组的总体生存期更高 (17 月：14 月)。在预后较好的患者中，两组却无差异 (32.6 月：30.4 月)。
此外，虽然治疗的耐受性较好，但库司替森联合组不良反应发生率更高，尤其在血液系统及胃肠道毒性方面。相较于多西他赛+强的松单用组，库司替森联合组中 3 级及以上的不良反应如中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热、疲乏等更加常见。
总的来说，在多西他赛+强的松的基础上联合使用库司替森似乎并不能提高 mCRPC 患者的总体生存期，亦不能改善疾病的进展。这与之前 2 期研究结果恰恰相反。探索性因素分析发现库司替森联合治疗可增加预后较差的这一部分患者的生存获益。
这提示前期研究中预后不良患者比例可能较高，同时当时的研究对于疾病进展并无有效手段，导致了前后研究的矛盾结果。库司替森在 mCRPC 治疗中的作用仍需要更多的研究来证实。
