近期，中华医学会泌尿外科学分会肾癌指南编写组发布《2015 中国肾癌靶向治疗药物不良反应管理专家共识》一文，文章发表于 2016 年 1 月《中华泌尿外科杂志》。现整理如下，供大家参考学习。
靶向药物治疗已成为晚期肾癌的主流治疗方式，此类药物治疗可能引起相关不良反应，其中某些不良反应与传统细胞毒治疗或免疫治疗引起的不良反应有很大的不同，因此，如何管理此类不良反应是临床医生面临的挑战。目前，国内缺乏相关共识对此类不良反应的管理进行指导。
为进一步提高认识并规范化处理晚期肾癌靶向药物治疗的相关不良反应，中华医学会泌尿外科学分会肾癌指南编写组及肾癌联盟专家基于目前该领域的最新国内外研究成果，反复讨论修订形成「2015 中国肾癌靶向治疗药物不良反应管理专家共识」。
本共识将靶向药物导致的不良反应分为常见不良反应、少见但严重的不良反应和其他三大类，就监测、预防和治疗环节的处理方法提出指导意见。
常见不良反应与管理
1. 高血压
高血压是靶向药物治疗最常见的毒性反应之一，为血管内皮生长因子或血管内皮生长因子受体 (vascular endothelialgrowth factor receptor，VEGFR) 抑制剂类药物共同的不良反应 （表 1）。
文献报道 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂类药物治疗相关高血压的发生率为 24%～40%，其中 8%～16% 的患者为Ⅲ级以上高血压。国内报道的发生率与国外类似，所有级别高血压的发生率为 15%～37%。开始靶向治疗前应评估基线血压，对于原有高血压的患者，应将血压控制在正常水平。治疗期间应定期监测血压。
表 1 肾癌靶向治疗的药物相关高血压分类
治疗期间目标血压应控制在 140/90 mmHg 以下。当高血压达到Ⅱ级以上或Ⅰ级伴有症状时，必须用药物控制。降压药物最好选择血管紧张素转换酶抑制剂。避免应用抑制 CYP3A4 的钙离子拮抗剂，以免产生药物间相互作用，如果需要与影响 CYP3A4 的药物同时给药，则应考虑调整药物剂量。在治疗间隔期，要暂停或降低降压药剂量并严密监测血压。
当发生持续性高血压时，无论是否应用抗高血压药物，靶向药物的剂量均应该减少；发生严重高血压，如收缩压>200 mmHg 或舒张压>110 mmHg 时，应暂时中断靶向治疗，当患者血压恢复正常时应用更低剂量的药物重新开始靶向治疗。
有证据表明，高血压可能是 VEGFR 抑制剂充分暴露的指标，因而也可能是临床缓解的指征。因此。当不良反应出现时，建议通过适当的干预以减轻不良反应，避免因不必要的药物减量和治疗中断而影响治疗效果。
2. 血液学毒性
晚期肾癌靶向治疗常见的血液学毒性为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血（表 2）。
舒尼替尼引起的血液学毒性的发生率较高，也是导致中国患者减量或停药的主要原因。文献报道中性粒细胞减少的发生率为 72%，Ⅲ级以上发生率为 12%；血小板减少的发生率为 65%，Ⅲ级以上为 8%；贫血的发生率为 71%，Ⅲ级以上为 4%。治疗前和治疗期间需定期监测血常规，注意感染症状。若中性粒细胞减少 ≥Ⅰ级，应给予升白细胞药物直至升至正常水平为止。
对于血小板减少，可采取常规升血小板治疗。患者出现头晕、视物模糊、气促或其他贫血症状时应予以重视，必要时给予维生素 B12 和铁剂。出现Ⅰ级以上血液学毒性时需减少靶向药物剂量。Ⅲ/Ⅳ级血液学毒性应停药，直至血液学毒性降低至基线水平后再重新开始治疗。若患者在常规治疗期间Ⅲ/Ⅳ级血液学毒性迅速恢复，则无需调整剂量，但需密切监测，同时可考虑调整给药方案。
3. 手足综合征与皮肤毒性
手足综合征 （hand-foot syndrome，HFS）通常表现为双侧掌跖皮疹，伴疼痛和感觉迟钝，受机械牵拉的部位易出现过度角化、红斑和脱屑 （表 3）。文献报道索拉非尼引起的 HFS 发生率较高，所有分级 HFS 的发生率为 51.0%，≥Ⅲ级的 HFS 发生率为 16.1%。中国患者的手足皮肤反应更为常见，文献报道所有级别 HFS 发生率为 55%～68%。
皮肤毒性的临床表现为干皮、皮疹、瘙痒、水疱、蜕皮、皮肤角质局部增厚，或脂溢性皮炎伴皮肤松垂。通常出现于治疗开始后 3～8 周，且与过敏难以区分。
在靶向治疗中，所有分级皮疹的发生率为 13%～37%，Ⅲ级以上症状为 0.1%～4.0%。治疗前检查手掌和足底，排除原有的皮肤角化区域。症状出现时应立即干预，可采用含有 10% 尿素组分的油膏或乳液；如果出现过度角化，则使用含有 35%～40% 尿素的油膏进行去角质治疗。
出现Ⅱ级以上的症状可使用含 0.05% 氯倍他索软膏；若伴有疼痛，可使用局部镇痛药如 2% 利多卡因。若出现严重症状，建议请皮肤科会诊。当发生Ⅱ级以上的 HFS 时，可以考虑中断给药，直至症状严重程度缓解至低于Ⅰ级，减量或以相同的剂量重新开始治疗。
4. 胃肠道不良反应
常见的胃肠道不良反应事件包括腹泻、恶心和呕吐 （表 4），所有分级恶心的发生率为 36.6%～53.3%，Ⅲ级以上发生率为 3.4%～3.5%；所有分级呕吐的发生率为 32.7%，Ⅲ级以上发生率为 1.6%～3.1%；所有分级腹泻的发生率为 53.2%～54.9%，Ⅲ级以上发生率为 7.3%～10.1%。
临床访视时注意评估患者体重改变、食欲、伴有的疾病和药物治疗。轻度腹泻可以补充电解质，发生重度腹泻应静脉输液和补充电解质，同时可用洛哌丁胺、地芬诺酯等药物。
服用质子泵抑制剂或 H2 受体拮抗剂可能有利于预防和恶心症状相似的消化不良，但患者在使用阿昔替尼时应避免服用。止吐治疗建议使用多巴胺拮抗剂，如甲氧氯普胺或阿立必利。胃肠道不良反应与饮食习惯有关，建议患者少量多餐，保证足够量的液体摄入，清淡饮食，忌辛辣，避免使用泻药，避免使用高渗食物添加剂。
对于Ⅰ级和Ⅱ级胃肠道不良反应通常无需调整靶向药物剂量；在出现Ⅲ级和Ⅳ级不良反应时，应减量或停药。
5. 甲状腺功能减退
使用 VEGFR 抑制剂治疗的晚期。肾癌患者中有 12%～19% 出现甲状腺功能减退，且发生率随治疗时间的延长而逐渐增加。国内研究结果显示甲状腺功能减退的发生率略高于西方人群，为 14.0%～24.8%。部分患者可能发生暂时陛的甲状腺功能亢进，一般无需干预，在随后的治疗中大部分会发展为甲状腺功能减退。肾癌靶向治疗的甲状腺功能减退分级见表 5。
表 5 肾癌靶向治疗的甲状腺功能减退分级
在治疗初始时对患者进行甲状腺功能检查，并且在靶向治疗期间密切监测甲状腺素及促甲状腺激素 (thyroidstimudating hormone，TSH)。不伴症状的 TSH 轻度升高，只需继续监测即可。TSH>10 mU/L 或者出现甲状腺功能减退临床症状的患者，需用甲状腺激素替代治疗。大多数情况下，甲状腺激素替代治疗可有效控制症状，不需要暂停靶向药物治疗或调整剂量。
6. 疲劳
疲劳泛指劳累、疲倦或体力下降等一系列不适感，是晚期肾癌靶向治疗十分常见的不良反应。在临床研究中，32%～63% 的患者在治疗过程中出现疲劳，5%～18% 的患者观察到Ⅲ级以上的疲劳。需要注意引起疲劳的次要原因并采取合理干预，如甲状腺功能减退、贫血、抑郁、营养不良、睡眠障碍、疼痛或合并用药等。肾癌靶向治疗的疲劳分级见表 6。
治疗前告知患者治疗期间发生疲劳及疲劳加重的可能性，一旦出现，应及早就医。鼓励患者每日记录疲劳状况，有利于监测严重疲劳的出现。一般情况下不需要调整靶向治疗药物的剂量。部分患者出现Ⅲ级疲劳，需要治疗干预或剂量调整。
少见但严重的不良反应与管理
1. 肝脏毒性
肝脏毒性的具体表现包括胆红素升高、转氨酶 (ALT，AST) 升高、肝炎等。在培唑帕尼治疗中的发生率较高，ALT 上升至>3×正常值上限 (upper limit of normal，ULN) 的发生率为 14%，ALT 上升至>8×ULN 的发生率为 4%，并发 ALT 上升至>3×ULN 和胆红素上升至>2 ×ULN 的患者为 1%。
由于国内对于肝脏毒性的报道较少，因此对于该不良反应的管理缺乏相关经验。建议开始治疗前和治疗过程中监测肝功能，在使用培唑帕尼治疗时，应密切监测肝功能。对于肝功能损害患者，建议应用保肝药物，对于有可能出现肝脏损害的患者，在开始靶向治疗前要针对原发肝脏疾病积极治疗 （例如乙型肝炎、肝硬化等）。
在治疗期间，若发生 ALT 上升至>8×ULN 时，应及时停药，待恢复至基线水平再恢复治疗；恢复治疗后若再次发生 ALT 上升至>3×ULN 的情况，应永久停药；若并发 ALT 上升至>3×ULN 和胆红素上升至>2×ULN 时，应永久停药。
2. 间质性肺病
间质性肺病 （interstitial lung disease，ILD） 是一组主要累及肺间质、肺泡或细支气管的肺部弥漫性疾病，在二线药物 mTOR 抑制剂治疗中发生率较高，为 19.8%。使用 mTOR 抑制剂治疗期间尤其要注意合并 ILD 和感染的情况，应慎用于双肺多发性转移、肺功能较差、阻塞性肺炎或其他活动性感染患者。
开始治疗前，在有呼吸道症状的晚期肾癌患者中应进行评估，并定期监测肺部影像检查及肺功能。较轻的 ILD 无需采取措施，密切监测即可。严重 ILD，应停止靶向药物治疗，并用激素 (如甲泼尼龙) 冲击治疗。
3. 心脏毒性
VEGFR 抑制剂引起的心脏不良事件发生率为 2%～10%，包括左室功能不全 [表现为左室射血分数 （leftventricular ejection fraction，LVEF） 下降、局部缺血等。对于无心脏危险因素的患者，应考虑进行基线 LVEF 检测。有心脏危险因素或近期发生过心血管不良事件的患者，应密切监测生命体征和 LVEF。
若发生充血性心力衰竭，应暂停靶向治疗；若未发生症状明显的充血性心力衰竭，但 LVEF<50%，或较基线 LVEF 值下降 20%，应减少靶向药物剂量或暂停治疗。既往有 QT 间期延长病史、服用抗心律失常药物、心动过缓、电解质异常等患者，应定期进行心电图检查和血钾、血镁检测。
其他不良反应
1. 色素改变和皮肤黄染
毛发脱色常发生于治疗后 5～6 周，停药后 2～3 周可恢复。VEGFR 抑制剂治疗相关的色素改变发生率为 16%～30%。舒尼替尼药物代谢可导致皮肤黄染，一般为一过性和可逆性，在 30% 的患者中发生，应避免被误诊为黄疸。
治疗前应当将药物可能导致色素改变的情况充分告知患者，包括可能出现在头发和皮肤上的具体改变，以减少对其心理的冲击。该类不良反应一般不需要特殊治疗和调整剂量。
2. 口腔不良反应
口腔不良反应主要为口腔炎、黏膜炎、黏膜过敏、口腔溃疡、唇炎和味觉改变等，在靶向药物治疗中发生率为 10%～30%。口腔症状的严重程度与口腔护理相关。鼓励患者采取一定的预防措施，避免刺激性食物或饮料，保持口腔清洁等。当口腔症状明显时，应考虑早期干预，包括使用黏膜保护剂 （如右旋泛醇）、外用麻醉剂。已确认感染者，则建议根据感染的原因使用局部抗感染药。
由于口腔不良反应而减量或停药的现象较少见，但有明显症状或影响进食者需减量或停药。
3. 蛋白尿
蛋白尿是 VEGFR 抑制剂共同的不良反应，肾小球足细胞表达的 VEGFR 是维持肾小球内皮细胞正常结构和功能所必须的，抑制 VEGFR 可破坏肾小球滤过屏障，最终形成蛋白尿。蛋白尿通常呈可逆性，大多数无症状。治疗前询问患者既往是否有因治疗或基础疾病引起蛋白尿的病史，通过尿液分析、血压测量以及检测肌酐、尿素氮等，判断患者肾功能情况。
如果尿液试纸显示蛋白尿>1+，需要收集 24 h 尿液进行检测：如果尿蛋白含量<2 g/24 h 尿，可按原剂量水平继续用药；如果尿蛋白含量>2 g/24 h 尿，应当暂停用药，并重新收集 24 h 尿液，复查蛋白和肌酐清除率，直至尿蛋白含量<2 g/24 h 后恢复治疗，或者减量、更改给药方案。
4. 血糖、血脂代谢异常
高血糖、高脂血症在 mTOR 抑制剂的治疗中常见。替西罗莫司和依维莫司引起的高三酰甘油血症发生率分别为 27% 和 71%；高胆固醇血症的发生率与高三酰甘油血症类似。
由 moTOR 抑制剂引起的高血糖的管理与糖尿病患者相似，可使用口服降糖药或胰岛素，二甲双胍是首选药物，若患者伴有肾衰竭，可考虑使用罗格列酮。必要时请内分泌科医师会诊。
建议检测基线血脂水平，并在治疗期间定期监测。若发生高血脂 (总胆固醇>2.49/L 或低密度脂蛋白胆固醇>1.90 g/L 或三酰甘油>5.0 g/L)，且患者伴有以下任意一项心血管风险因素：动脉粥样硬化、吸烟、高血压、冠心病家族史，应当考虑药物干预。可考虑使用羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂 (如他汀类) 治疗。如存在禁忌证，可选择其他药物，包括胆汁酸螯合剂和胆固醇吸收抑制剂等。
结语
肾癌靶向治疗药物不良反应的早期发现和有效管理对于提高患者的生命质量、保证有效治疗措施、延长生存期、保证治疗安全等方面具有重要意义。
密切监测可能出现的不良反应可以及时发现相关不良事件，从而保证治疗的安全性，避免或者减少医疗意外事件的发生。我们在治疗之前应该对参与的医生、护士、患者以及患者家属各个层面进行相关知识的普及和教育。有条件者可以设置专门的靶向药物管理人员，积极进行患者教育，与患者沟通。对不同种类的靶向药物进行有针对性和覆盖性的用药前检查和治疗中监测。
当出现不良反应后，应积极采取治疗措施，建议多学科联合的 MDT 治疗，目的是保护重要脏器功能，提高生命质量，同时将靶向药物的效应最大化。
如果不良反应程度较轻，重要器官功能良好，应尽可能维持靶向药物的应用，以获得靶向药物的最大暴露，从而获得最大疗效，使患者生存获益；如果出现Ⅲ/Ⅳ级不良反应，或者重要器官受损，应该及时停药或者减量，待不良反应消失或者减弱后再从低剂量开始或者重新开始应用，以保证治疗安全。
注：本文由中华医学会泌尿外科学分会肾癌指南编写组制定，发表在 2016 年 1 月《中华泌尿外科杂志》
