泌外医生,你也该关注「马兜铃酸风波」

2018-01-03 22:50 来源:丁香园 作者:经浩
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2017 年 10 月 27 日,世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中,马兜铃酸、含马兜铃酸的植物「赫然在列」。

临床医生,关注药物毒副作用,责无旁贷。前有眼科医生质疑「莎普爱思」有效性,后有乳腺外科同僚为质疑「乳房按摩疗法」的安全性。负有保肾职责的泌尿外科医生,又怎能不关注具有肾毒性的马兜铃酸?

马兜铃酸

马兜铃酸(Aristolochic acids,AAs)也被称为马兜铃总酸、增噬力酸或木通甲素,是硝基菲类有机酸类化合物。马兜铃酸类化合物中,主要的毒性成分为马兜铃酸Ⅰ和马兜铃酸Ⅱ。

在硝基还原酶的催化下,一部分被还原为马兜铃内酰胺,马兜铃内酰胺同样具有肾毒性。另一部分在还原过程中与 DNA 作用,形成加合物。这种加合物性质稳定、难以降解,会在肾内长期存在,持续损害肾小管及诱导上皮细胞分化。

大剂量马兜铃酸直接引起急性肾小管上皮细胞坏死,并进而发生肾间质纤维化,导致肾衰竭。大多数急性马兜铃酸肾病患者肾功能无法恢复而转为慢性马兜铃酸肾病。小剂量服用马兜铃酸也会引起肾脏不可逆损伤,导致肾小管和肾间质纤维化。

马兜铃酸致突变和致癌毒性是由其代谢的中间产物马兜铃内酰胺氮离子引起的,因为它具有很强的亲电能力,能与 DNA 碱基环外氨基亲电结合,生成相应的加合产物,使 RAS 基因和 P53 基因发生突变,进而诱发肿瘤。

 2012 年 4 月 PNAS 报道了马兜铃酸可能引起肾功能衰竭以及尿道上皮癌的双重风险。论文的作者之一纽约州立大学石溪分校的药物学家 Grollman 提示,马兜铃酸可能是部分地区肾病高发的主要因素,比如中国台湾,素来有服用含马兜铃酸中草药的传统,肾病和尿道癌的发病率极高 。

马兜铃科植物分布广泛,全世界约有 350 多种,我国有 40~50 种,这些植物在我国广泛地作为原生药材入药。2000 年版药典和国家药品标准收载的已明确含马兜铃酸的药材有 6 种,分别为广防己、青木香、天仙藤、马兜铃、寻骨风、朱砂莲。其中常作为药用的有木通马兜铃(关木通)、防己马兜铃(广防己)等 20 余种。目前《中华人民共和国药典》中含马兜铃酸的中草药及中草药制剂共 89 种,中草药 33 种,中草药制剂 56 种。

马兜铃酸曾被认为有抗感染的功效,现代中药研究者,又赋予马兜铃酸新的功效,包括抗病毒、抗菌、抗癌、抗炎、减肥、保肝、清除自由基、抗过敏、提高免疫力等。中成药里,含马兜铃酸的药品,针对疾病种类广泛:从鼻炎、过敏到风湿、癌症,从胃痛、肠炎到失眠、头痛,大到冠心病、小到感冒咳嗽都有覆盖。

风波由来

早在 1964 年,我国学者吴寒松就报告了两例因为服用关木通煎剂引起的急性肾衰竭,但并没有引起太多重视。

中国肾脏学专家黎磊石院士指出:马兜铃酸肾病常称关木通中毒性肾病,是一类由关木通及相关的药物所造成的急性或慢性肾小管间质疾病。不论急性或慢性马兜铃酸肾病,目前均无有效的治疗方法。他所在的南京军区总医院在 1999 年报道了 3 例服用含有马兜铃酸的关木通导致肾脏损害的病例。

北京中日友好医院肾内科曾收治过 100 多位类似的患者,其中最多的就是服用含有马兜铃酸的龙胆泻肝丸导致肾损害病人。北京朝阳医院肾内科收治的 20 多名尿毒症患者中,有十几人经肾穿剌,被确诊为马兜铃酸肾病,其中的大部分人服用过龙胆泻肝丸。2003 年和 2004 年,我国台湾和香港地区相继禁用含马兜铃酸的中药材。

1991 年,比利时医生范赫维根报告两名严重的肾功能衰竭患者,都服用过含有马兜铃酸广防己的减肥药。1993 年,比利时学者统计,一群年轻女性服用含有大量马兜铃酸的减肥中药「苗条丸」后,105 例出现肾脏的损伤。其中超过三分之一的患者进入晚期肾衰竭阶段,不得不接受肾移植或透析治疗。

1994 年,法国也发现两例与服用中药有关的「终末期肾衰竭」案例,于是就此进行了一项全国性流行病学调查。结果这项调查显示,1989 年-1994 年间,在法国有标注为汉防己但其实是广防己的中药出售;1997 年,日本一家委托中国生产中成药的企业,因患者肾损伤而引发了国际纠纷,结果发现该药中含有马兜铃酸成分的「关木通」。

 此后,西班牙、波兰、奥地利、埃及、马来西亚、菲律宾、相续出现马兜铃科中草药服用后产生的严重肾病。 英国药物安全委员会 1999 年宣布对含马兜酸铃的中草药实行无限期禁用。美国在 2000 年也停止进口、制造和销售已知或怀疑含马兜铃酸的 70 余种中草药。从 2000 年 11 月开始,世卫组织也在药物通讯中发出了警告。至此,马兜铃酸对肾脏的影响在世界范围内取得共识,掀起了世界范围的反马兜铃酸药物的风波。

泌外科医生应该关注马兜铃酸的毒副作用

外科医生有个通病,对手术技巧兴趣浓厚,对药物治疗关注较少。

不少泌外医生认为,马兜铃酸肾病是肾内科的事。其实不然,为尿毒症患者做肾移植手术是泌尿外科的事,可很多尿毒症原因不明,其中就有马兜铃酸肾中毒的案例。泌外医生有责任统计这些资料,而且有义务告知患者术后不能服用含马兜铃酸的药物。尿路上皮癌手术也是泌尿外科的事,泌外医生也有责任统计这些资料,告知患者术后不能服用含马兜铃酸的药物。

更重要的是,泌尿外科临床工作中,尿路结石、尿路感染患者更多。泌尿外科常用的排石冲剂、排石颗粒、、排石膏、八正散、八正合剂、清淋冲剂、金砂五淋丸、前列回春胶囊、鱼腥草注射液等均含有马兜铃酸,处方这些药物一定要谨慎。这些诱导基因突变致癌的药,即使是极小的量,也有无法修复的伤害。如果难以比较用药的收益和风险,最好避免使用。

目前国家食品药品监督管理局取消了关木通、广防己和青木香的药物标准。但是,更多的含马兜铃酸的药材及中成药只是被列入处方药名单,而始终没有被禁止使用。

也就是说,原本含有马兜铃酸的药物是非处方药,可以随便买到,使用权在患者自己手中,后果自负;现在含有马兜铃酸的药物是处方药,要有医生处方才能买到,使用权在医生手中,后果由处方者负责。万一因为使用含有马兜铃酸的药物导致肾衰竭或尿路上皮癌的严重后果,处方者被告上法庭,可能要付出大笔赔偿,这一点泌外医生要有思想准备。

编辑: 杨洁

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